Demuestran la Eficacia del Metilfenidato en los Adultos con Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad

• AUTOR : Castells X, Ramos-Quiroga J, Casas M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy of Methylphenidate for Adults with Attention-Deficit Hyperactivity Disorder: A Meta-Regression Analysis
• CITA : CNS Drugs 25(2):157-169, 2011
• MICRO : El metilfenidato es una alternativa eficaz para la terapia del trastorno por déficit de atención e hiperactividad en los adultos. Esta eficacia parece correlacionarse en forma directa y positiva con la dosis administrada.

Introducción

El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) es una enfermedad crónica que se inicia en la niñez y afecta al 4.4% de los adultos, en quienes se asocia con dificultades psicosociales, alteraciones laborales, y un mayor riesgo de adicciones y otras comorbilidades (trastornos de ansiedad y del estado de ánimo).

Si bien se recomienda el uso de metilfenidato como primera alternativa terapéutica en los adultos con TDAH, los resultados de los estudios clínicos han sido muy variables debido a diferencias en la dosis, la liberación del principio activo, la posología y la duración del tratamiento. Además, la relación entre la dosis y la respuesta es motivo de debate, ya que en 2 metanálisis se obtuvieron resultados discordantes.

Por otra parte, si bien las formulaciones de metilfenidato de liberación inmediata (MF-LI) requieren 3 tomas diarias y se asocian a una mayor probabilidad de olvidar alguna dosis, las primeras variantes de liberación prolongada (MF-LP) se caracterizaban por una tasa continua de liberación del fármaco con una reducción asociada de su eficacia. Las formulaciones más actuales de MF-LP actúan mediante liberación bifásica y parecen permitir el uso de una toma diaria.

En relación con la posología, se estima que los regímenes flexibles de administración de metilfenidato son útiles para la individualización de la terapia. De todos modos, no se dispone de ensayos o metanálisis que comparen los esquemas de dosis fija con los regímenes flexibles. Dado que el TDAH es una afección crónica y evolutiva, la eficacia del metilfenidato podría variar en función de la duración del tratamiento.

En este ensayo, los expertos se propusieron una evaluación de la repercusión del tipo de formulación, la dosis, el régimen elegido y la duración de la terapia en la eficacia del tratamiento del TDAH con metilfenidato en adultos.

Métodos

Se llevó a cabo un metanálisis acerca de los factores que podrían modificar el potencial efecto del metilfenidato en la terapia de individuos adultos con TDAH. Con ese objetivo, se completó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos Medline, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) y PsychINFO. Se excluyeron las comunicaciones personales, los resúmenes de conferencias y los estudios farmacodinámicos.

El criterio principal de valoración consistió en la comparación de la eficacia del metilfenidato y el placebo en términos de los síntomas de TDAH, así como en la evaluación de las repercusiones de covariables clínicas y metodológicas en esos resultados. Con la meta de lograr una mayor homogeneidad en los datos analizados, se prefirieron las escalas elaboradas por los investigadores a los sistemas de puntaje completados por los pacientes. En presencia de más de un parámetro relevante, se optó por el cálculo de la diferencia estandarizada de la media (DEM) para todas las variables. Para los estudios en los cuales se empleaba dexmetilfenidato, se estimó la equivalencia de dosis sobre la base del conocimiento de que esta molécula es el isómero activo del fármaco original (2 mg de metilfenidato = 1 mg de dexmetilfenidato).

Los datos se procesaron con pruebas estadísticas específicas, definiendo los efectos del tratamiento mediante las DEM con la aplicación de análisis de metarregresión de probabilidades máximas restringidas.

Resultados

Se incluyeron en el metanálisis 18 ensayos (n = 2 045). La mayoría de los participantes eran varones (55.9%), con una media de edad de 30.6 a 42 años, de raza blanca (85.3%). La variante predominante del TDAH fue el tipo mixto (74.2%).

La administración de metilfenidato se asoció con una DEM de 0.49 para los síntomas del TDAH, si bien se describió un nivel acentuado de heterogeneidad (I2 = 0.48) sin signos de sesgos de publicación. Mediante la aplicación de un análisis de metarregresión se verificó que la dosis indicada guardaba correlación con la DEM para el metilfenidato en un intervalo de administración de 41.2 a 82 mg diarios. Estos resultados se corroboraron post hoc mediante un modelo de permutación de Monte Carlo. Se destaca que las formulaciones de MF-LP se asociaron con una menor DEM. No se reconocieron diferencias entre las DEM correspondientes a las formulaciones de MF-LI y las MF-LP bifásicas.

Mientras que la presencia de adicciones como factor de comorbilidad se vinculó a una menor DEM, las restantes variables clínicas y metodológicas no se relacionaron con repercusiones sobre la DEM para el metilfenidato. El elevado índice de heterogeneidad de este análisis se redujo con la incorporación al modelo de covariables como la dosis, el tipo de formulación y la presencia de adicciones comórbidas.

La realización de un análisis multivariado en el cual se incluyeron todas las covariables permitió demostrar la repercusión de estos parámetros sobre la eficacia de la terapia con metilfenidato (p < 0.10). Dado que todos los estudios en los que se utilizó MF-LI se habían efectuado en pacientes con adicciones comórbidas, se llevaron a cabo 2 modelos de análisis multivariado en los que se incluyó la dosis como variable. En todos los subanálisis se demostraron efectos beneficiosos del metilfenidato (DEM comprendida entre 0.57 y 0.58), que se correlacionaron en forma directa y positiva con la dosis administrada. El uso de formulaciones de liberación continua se vinculó a una reducción de la eficacia del tratamiento significativa, salvo en los modelos en los que se consideró la presencia de adicciones comórbidas.

Con el objetivo de comprobar la repercusión de la dosis del metilfenidato, se completaron 2 análisis de sensibilidad post hoc. En un primer subanálisis, se excluyó del modelo el único estudio en el cual la DEM fue muy diferente de la estimada en ensayos previos, sin observarse diferencias en relación con el análisis original. En un segundo cálculo se repitió el modelo de regresión con la utilización de la dosis de metilfenidato empleada a lo largo de todo el protocolo de cada estudio; los resultados no difirieron de los descritos en el análisis original.

Discusión

Los investigadores aseguran que la administración de 57.4 mg diarios de una formulación de liberación no continua de metilfenidato se asocia a una adecuada eficacia para el control del TDAH en los adultos, con un efecto global moderado (DEM de 0.57 a 0.58). Esta eficacia se correlaciona de forma positiva con la dosis y se alcanzan efectos destacados con dosis superiores a los 77.4 mg diarios. También se describe una reducción de la eficacia en los individuos con adicciones comórbidas o que emplean formulaciones de liberación continua. En cambio, la duración del tratamiento y el régimen elegido no se vinculan con modificaciones en la eficacia del fármaco. La heterogeneidad de los efectos podría explicarse casi por completo por la interrelación entre la dosis, la formulación y la prevalencia de adicciones.

La existencia de una correlación positiva entre la dosis de metilfenidato y la mejoría de los síntomas de TDAH en los adultos se confirmó en todos los análisis de sensibilidad efectuados. Los investigadores destacan la importancia de estos resultados, debido a las controversias en distintos estudios previos y a la falta de asociación mencionada en un metanálisis anterior. Esta diferencia con los modelos previos de análisis puede atribuirse a la distinta modalidad para el cálculo de la DEM, así como a la inclusión de 3 ensayos recientes con gran cantidad de participantes. Asimismo, en el presente metanálisis se efectuó un cálculo de equivalencia de dosis entre el metilfenidato y el dexmetilfenidato, fundamentado en el concepto de que el dexmetilfenidato constituye el isómero activo.

No obstante, se advierte la necesidad de interpretar con cautela la asociación positiva entre la dosis de metilfenidato y la eficacia terapéutica, ya que el uso de dosis elevadas podría vincularse a una menor tolerabilidad. Por otra parte, se reconoce que la optimización de los síntomas de TDAH no se asocia de forma necesaria con la mejoría de la capacidad funcional y de las afecciones comórbidas.

Se señala que la eficacia del tratamiento con metilfenidato podría incrementarse con la utilización de formulaciones que no incluyan liberación continua, aunque estas variantes sólo se emplearon en 2 estudios efectuados en sujetos con adicciones comórbidas. En cambio, no fue posible demostrar una asociación significativa entre la eficacia del metilfenidato y el régimen de dosificación elegido, por lo cual podría preferirse un régimen flexible en función de su pragmatismo y su mayor facilidad para el uso en la práctica cotidiana. Asimismo, la duración del tratamiento no se asoció con la eficacia de la terapia con metilfenidato, hecho que podría atribuirse a la breve duración de los protocolos incluidos en el análisis.

Se afirma que, en función de los resultados, el metilfenidato optimiza los síntomas de TDAH en los sujetos con adicciones comórbidas, aunque la eficacia del tratamiento en estos pacientes es leve. En los ensayos incluidos en el análisis, no se evaluó la repercusión de la terapia con metilfenidato sobre el consumo de cocaína, por lo cual su utilidad en el tratamiento combinado de ambas afecciones aún debe establecerse.

Conclusiones

Si bien se reconocen las limitaciones metodológicas del presente metanálisis, los expertos aseguran que el metilfenidato representa una alternativa eficaz y dependiente de la dosis para la terapia del TDAH en los adultos. La eficacia del tratamiento podría ser menor en los sujetos con adicciones comórbidas. Aún deben definirse las repercusiones de la formulación sobre la eficacia, dado que el efecto de esta covariable se superpone en el modelo de análisis con otros parámetros de confusión, como la presencia simultánea de adicciones.

Especialidad: Bibliografía - Neurología