Demuestran la Eficacia y la Seguridad de LAF237, un Inhibidor de la Dipeptidil Peptidasa-4 en Pacientes con Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Ahrén B, Gomis R, Schweizer A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Twelve- and 52-Week Efficacy of the Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor LAF237 in Metformin-Treated Patients with Type 2 Diabetes
• CITA : Diabetes Care 27(12):2874-2880, Dic 2004
• MICRO : La terapia durante un año con una dosis diaria de 50 mg de LAF237 se asoció con la reducción de la glucemia en ayunas y posprandial, así como con el descenso significativo de la hemoglobina glucosilada en individuos previamente tratados con metformina, en el contexto de un adecuado perfil de tolerabilidad.

Introducción

El compuesto LAF237 es un fármaco que incrementa el efecto de las incretinas (péptido 1 similar al glucagón [GLP-1] y péptido insulinotrópico dependiente de glucosa), por medio de la inhibición de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). En estudios a corto plazo en animales diabéticos y en ensayos clínicos, LAF237 se asoció con el aumento de los niveles de GLP-1 intacto y mejor tolerancia a la glucosa.

En el marco de los reconocidos efectos terapéuticos de los agonistas del GLP-1, tanto como monoterapia como en asociación con la metformina, se ha postulado que LAF237 podría resultar eficaz en individuos tratados con ese hipoglucemiante oral. En el presente ensayo, se evaluó la utilidad y la tolerabilidad de la terapia combinada con estos productos en individuos con diabetes mellitus tipo 2.

Pacientes y métodos

Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, acerca de la comparación de los efectos del tratamiento durante 12 semanas con LAF237 (50 mg en una toma diaria; n = 56) o placebo (n = 51) en sujetos con diabetes tipo 2 tratados con una dosis estable de 1 500 mg a 3 000 mg diarios de metformina. Se propuso luego una extensión hasta completar las 52 semanas de seguimiento, en la que participaron 42 integrantes del grupo de intervención y 29 miembros del grupo placebo.

Se incluyeron pacientes de al menos 30 años, con diagnóstico de diabetes tipo 2 de al menos 6 meses de evolución, con un nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1c) entre 7.0% y 9.5%, tratados con una dosis estable de metformina y con un índice de masa corporal inicial comprendido entre los 20 y 35 kg/m2. No se permitió la participación de individuos con diabetes tipo 1, complicaciones graves de la diabetes, hepatopatía, hipertrigliceridemia o glucemia en ayunas inferior a 6.1 mmol/l o superior a 13.3 mmol/l, entre otros criterios de exclusión.

Antes de la distribución aleatoria se estableció un período de preinclusión de 4 semanas durante el cual los participantes recibieron placebo, mientras mantenían su terapia con metformina. En esta fase se realizaron determinaciones iniciales de parámetros bioquímicos, así como examen clínico, un electrocardiograma y un plan alimentario estandarizado. Durante el estudio se efectuaron controles periódicos de los niveles de glucemia, insulinemia, lípidos y HbA1c. Se completó, además, un registro de los efectos adversos.

Se definió como criterio principal de valoración de eficacia, los cambios en la HbA1c en un modelo por intención de tratar. Asimismo, se evaluaron el área bajo la curva (ABC) para la glucemia y la insulinemia, así como los parámetros funcionales de las células beta (índice insulinógeno y respuesta corregida de insulina para la glucemia máxima). Entre los criterios secundarios de valoración se encontraron la glucemia en ayunas, los lípidos, el peso corporal, el ABC a las 4 horas para la glucemia posprandial y la insulinemia.

Todos los datos se procesaron con modelos de análisis de la varianza para definir las interacciones con el tratamiento administrado. Se consideró significativo un valor de p < 0.05 en dos dimensiones.

Resultados

En la primera etapa, el 89% de los pacientes que recibió LAF237 y el 92% de los sujetos tratado con placebo completaron las 12 semanas de seguimiento. Igualmente, el 76% y 90% de los individuos que finalizaron el primer período completaron también la extensión de 52 semanas, en ese orden. La media de edad de los participantes fue de 57 años, con una prevalencia de hipertensión del 50% y predominio de sujetos con sobrepeso, de sexo masculino y de raza blanca. No se reconocieron diferencias significativas entre ambas cohortes en relación con las características iniciales.

En el período inicial de 12 semanas no se informaron modificaciones en los niveles de HbA1c en los pacientes del grupo placebo, con una media de variación de 0.1 ± 0.1%. En los sujetos que recibieron metformina y LAF237, la HbA1c se redujo en una media de -0.6 ± 0.1%; la diferencia entre ambos grupos alcanzó niveles de significación estadística (p < 0.0001).

En la fase de extensión por otras 40 semanas se comprobó un incremento mensual de 0.0656% en los niveles de HbA1c en los sujetos que recibieron metformina y placebo. En cambio, los pacientes tratados con metformina y LAF237 experimentaron un aumento menor, estimado en 0.0128% mensual (p = 0.0243 en comparación con el placebo), que no difirió en forma significativa en relación con los valores iniciales de este parámetro. Se logró un nivel de HbA1c inferior a 7% en el 41.7% de los pacientes del grupo de intervención y en el 10.7% de los individuos que recibieron metformina y placebo.

En la fase inicial de 12 semanas se verificó que la media inicial de la glucemia en ayunas (10.2 ± 0.3 mmol/l) se incrementó en 0.2 ± 0.3 mmol/l hacia el final del ensayo. En el grupo tratado con metformina y LAF237 se comprobó una reducción de -1.0 ± 0.3 mmol/l a partir de un nivel inicial de 9.8 ± 0.3 mmol/l (p = 0.0057 para la comparación entre ambos grupos). En el período de extensión, la glucemia en ayunas se incrementó en el grupo placebo en 0.5 ± 0.4 mmol/, en comparación con el descenso de -0.6 ± 0.3 mmol/l descrito en el grupo de intervención (p = 0.0312).

Asimismo, los perfiles de glucemia fueron similares al comienzo de la primera parte del ensayo en ambos grupos y no se comprobaron modificaciones después de 12 semanas en el grupo placebo. En cambio, en los pacientes tratados con metformina y LAF237 se verificó una reducción acentuada de este perfil, con una diferencia en el ABC a las 4 horas de -2.2 ± 0.4 mmol/l entre ambos grupos (p < 0.0001).

También, en la primera fase se demostró una optimización de los parámetros funcionales de las células beta entre ambos grupos, que alcanzó niveles significativos para la respuesta corregida de insulina. Tanto esta variable como el índice insulinógeno para la glucemia máxima fueron estadísticamente más elevados en el grupo de intervención que en el grupo placebo al concluir la etapa de extensión.

No se distinguieron diferencias en los lípidos plasmáticos o el peso corporal durante la fase inicial. En el período de extensión se comprobó, entre los pacientes tratados con metformina y LAF237, el descenso del colesterol total en relación con los participantes del grupo control (p = 0.034). En ambos grupos se advirtió un descenso de peso de -0.2 kg al finalizar el seguimiento.

En relación con los efectos adversos, la incidencia fue similar entre los pacientes que recibieron metformina y LAF237 (51.8%; n = 29) o metformina y placebo (54.9%; n = 28). Las tasas correspondientes al período de extensión se estimaron en 69% y 58.6%, en ese orden. Se informó un evento de hipoglucemia sintomática en 2 pacientes del grupo de intervención durante la primera etapa, sin episodios durante el período de extensión. Asimismo, un participante en la primera fase y otro enfermo en la etapa de extensión presentaron 3 episodios de hipoglucemia asintomática. No se comprobaron variaciones significativas en los parámetros bioquímicos o electrocardiográficos en ambos grupos. El único efecto adverso grave asociado con la terapia consistió en un evento de edemas periférico descrito en un paciente del grupo de intervención. No se notificaron casos de mortalidad durante este trabajo.

Discusión

Los investigadores aseguran que el agregado de LAF237 a la terapia con metformina representó una estrategia eficaz para mejorar el control de la glucemia durante al menos un año en pacientes con diabetes tipo 2, en el contexto de una adecuada tolerabilidad. En comparación con el placebo, el tratamiento durante 12 meses se vinculó con una reducción del 0.7% en la HbA1c en sujetos tratados previamente con metformina. Esta diferencia alcanzó 1.1% durante la etapa de extensión hasta completar las 52 semanas. Se destaca que la reducción de la HbA1c resultó proporcional a los niveles iniciales en esta cohorte de pacientes tratados con metformina y con niveles moderadamente elevados de este parámetro. Aunque no se evaluó en forma directa el mecanismo por el cual LAF237 mejoró el control de la glucemia en estos enfermos que recibían terapia con metformina, se postula la participación de su efecto inhibitorio de la DPP-4 y del incremento resultante de los niveles circulantes de las incretinas intactas, observados en modelos previos.

Se acota que, en la etapa inicial, el agregado de LAF237 a la terapia previa con metformina se correlacionó con el descenso de la glucemia en ayunas y posprandial sin cambios significativos de la insulinemia. Aunque los efectos del GLP-1 incluyen el incremento de la secreción de insulina en presencia de hiperglucemia, se admite la importancia de considerar los niveles de esta hormona en el contexto de las concentraciones de glucosa, con el fin de valorar la función de las células beta. En este modelo, la terapia con LAF237 se asoció con la mejoría de los parámetros de funcionalidad de las células beta en ambas etapas, si bien se admite la necesidad de técnicas más sofisticadas de medición para caracterizar en forma directa el efecto del fármaco sobre la secreción de insulina.

Se reconoce que la incidencia general de efectos adversos fue similar en ambos grupos, sin cambios relevantes en los parámetros bioquímicos o electrocardiográficos. Por consiguiente, se señala que la inhibición de la DPP-4 y el uso de LAF237 parecen estrategias bien toleradas. De todos modos, se admite que estas afirmaciones deben confirmarse en cohortes más numerosas.

Conclusión

De esta forma, los autores concluyen que la terapia durante un año con una dosis diaria de 50 mg de LAF237 se asocia con la reducción de la glucemia en ayunas y posprandial, así como con el descenso significativo de la HbA1c en individuos previamente tratados con metformina, en el contexto de un adecuado perfil de tolerabilidad.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología