Demuestran la Eficacia y la Seguridad de los Anticonceptivos Orales Mixtos que Combinan Valerato de Estradiol con Dienogest

• AUTOR : Palacios S, Wildt L, Bitzer J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of a Novel Oral Contraceptive Based on Oestradiol (Oestradiol Valerate/Dienogest): A Phase III Trial
• CITA : European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 149(1):57-62, 2010
• MICRO : La administración de la combinación de valerato de estradiol y dienogest durante 26 días consecutivos, seguidos por 2 días de placebo, proporciona eficacia anticonceptiva confiable.

 

Introducción

Los avances respecto de la naturaleza y las dosis de los componentes hormonales de los anticonceptivos orales mixtos (AO) han sido sumamente importantes. Entre éstos se incluyen la introducción de nuevos progestágenos muy similares a la progesterona natural y la reducción de la dosis de etinilestradiol (EE). Por medio de diversos estudios clínicos se evaluó el reemplazo total o parcial del EE con 17 beta-estradiol (E2), dado que ha quedado demostrado que los AO que contienen E2 inhiben eficazmente la ovulación, por lo que proporcionan anticoncepción eficaz. De todas formas, estas preparaciones se asociaron con alteraciones hemorrágicas y con control irregular del ciclo, lo que puede conducir a la suspensión del AO.

Se ha elaborado un nuevo AO que contiene valerato de estradiol (E2V; 1 mg de E2V es equivalente a 0.76 mg de E2) combinado con el gestágeno dienogest (DNG) a fin de lograr un buen control del ciclo con un impacto mínimo sobre los parámetros metabólicos. Este estudio tuvo el propósito de evaluar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del anticonceptivo E2V/DNG.

Materiales y métodos

Este estudio multicéntrico, abierto, no comparativo, de 20 ciclos, se llevó a cabo en 18 centros de Austria, 27 centros de Alemania y 5 de España entre abril de 2004 y julio de 2006. Se incluyeron mujeres sanas de 18 a 50 años que requerían anticoncepción y fueron excluidas todas aquellas que presentaran contraindicaciones habituales para su uso, con índice de masa corporal > 30 kg/m² o que hubieran sido tabaquistas por más de 30 años.

Las participantes fueron tratadas con E2V/DNG por 20 ciclos. En cada ciclo de 28 días recibieron el siguiente esquema terapéutico: 3 mg de E2V los días 1 y 2, E2V 2 mg/DNG 2 mg los días 3 a 7, E2V 2 mg/DNG 3 mg los días 8 a 24, E2V 1 mg los días 25 y 26 y placebo los días 27 y 28. Debían tomar un comprimido por día, sin intervalos libres entre los ciclos. El primer día siguiente al cese de la menstruación se inició el tratamiento con la toma del primer comprimido. El AO podía ingerirse en cualquier horario pero, dentro de lo posible, el intervalo entre 2 comprimidos no debía superar las 24 horas. Se indicó a las mujeres tomar cualquier comprimido olvidado tan pronto como lo recordaran.

Las evaluaciones del estudio se realizaron en el momento de la selección (visita 1), al iniciar el tratamiento (visita 2), durante los ciclos 3, 6, 10, 13, 17, 20 (visitas 3 a 8 ) y en la visita final luego del ciclo 20 o en los casos de interrupción precoz del tratamiento y, en especial, 10 a 24 días después de la toma del último comprimido (visita 9).

El número de embarazos (definidos como aquellos no planificados que tuvieron lugar durante el período de tratamiento del estudio) fue la variable principal de eficacia. El cálculo del índice de Pearl (número de embarazos por cada 100 mujeres-años de exposición) y del límite superior correspondiente al intervalo de confianza del 95% (IC) permitieron estimar la eficacia anticonceptiva. Se empleó el cálculo de Kaplan-Meier para evaluar el índice acumulado de fracaso del tratamiento. El embarazo pudo atribuirse a errores de las participantes (en la toma de la medicación, la presentación de comorbilidades que afectaran la absorción del AO, vómitos o diarrea dentro de las 4 horas luego de la toma del último comprimido) o al fracaso del método anticonceptivo. Se determinó la fecha de concepción por medio de diversas medidas diagnósticas, como la fecha de la última menstruación, la determinación de la gonadotrofina coriónica humana (prueba de embarazo), el examen ginecológico y la ecografía.

Tanto la satisfacción con el tratamiento como el bienestar físico y emocional se evaluaron con un interrogatorio realizado a las mujeres al final del tratamiento, en tanto que la seguridad se valoró de acuerdo con los informes de los eventos adversos y con los exámenes físico y ginecológico. Los eventos hemorrágicos debían registrarse en el diario de las pacientes. Se utilizó el método de referencia de 90 días para determinar este patrón.

Para el análisis estadístico y a fin de obtener un IC bilateral del índice de Pearl, los investigadores eligieron el tamaño de la muestra de manera tal que la diferencia entre el límite superior del IC y el punto calculado no fuera > 1, con una probabilidad de al menos 90% con un índice de Pearl de 1. Dado que el estudio duró 20 ciclos y que el índice de abandono del tratamiento fue del 30%, se incluyeron 1 200 mujeres de 18 a 50 años para asegurar el poder estadístico con el objeto de calcular el índice de Pearl, tanto en la población total como en el subgrupo de 18 a 35 años. El análisis de eficacia y seguridad se llevó a cabo sobre la base del grupo de análisis completo, que incluyó todas las participantes aleatorizadas que recibieron al menos una dosis de las drogas en estudio.

Resultados

Disposición de los sujetos

Se seleccionaron 1 391 mujeres, de las cuales 1 377 fueron incluidas en el grupo de análisis completo, mientras que 998 participantes (72.5%) pertenecieron al subgrupo de 18 a 35 años. En total, 1 074 (78.0%) mujeres completaron el estudio.

Eficacia

Durante el seguimiento se informaron 30 embarazos, de los cuales 13 se produjeron durante el período de tratamiento, 5 antes de su inicio y 12, luego de finalizada la terapia de estudio. Las fechas de concepción de estos últimos variaron entre 1 y 11 meses luego del final del tratamiento.

En las mujeres de 18 a 50 años, 13 embarazos se produjeron en el transcurso de un período de exposición de 23 368 ciclos, lo cual resultó en un índice de Pearl no ajustado de 0.73 (límite superior del IC: 1.24). Seis de estos embarazos se atribuyeron al fracaso del método anticonceptivo, con un índice de Pearl ajustado de 0.34 (límite superior del IC: 0.73). En el subgrupo de 18 a 35 años, 12 embarazos tuvieron lugar a lo largo de un período de exposición de 16 608 ciclos, lo que resultó en un índice de Pearl no ajustado de 0.94 (límite superior del IC: 1.65). Cinco de estos embarazos se atribuyeron al fracaso del tratamiento, con un índice de Pearl ajustado de 0.40 (límite superior del IC: 0.92).

El cálculo de Kaplan-Meier utilizado para evaluar el índice de fracaso acumulado a lo largo de un tiempo de exposición de 20 ciclos fue de 0.0109 (IC: 0.0063, 0.0188) en mujeres de 18 a 50 años y de 0.0142 (IC: 0.0080, 0.0251) en el subgrupo de participantes de 18 a 35 años.

Satisfacción con el tratamiento, bienestar emocional y físico

La mayoría de las mujeres (79.5%) manifestó estar muy satisfecha o satisfecha con la medicación en estudio. Más del 86% de las participantes manifestó su bienestar emocional y físico como mucho mejor, mejor o igual durante el tratamiento. El 67.5% confirmó que elegiría este AO como método anticonceptivo en el futuro.

Seguridad

Durante el estudio, 917 participantes (66.6%) informaron al menos un evento adverso. La mayoría fueron leves. Los que se presentaron con mayor frecuencia fueron cefalea, diarrea y rinofaringitis. Se informaron 59 eventos adversos graves en 43 mujeres. Se produjeron 2 muertes (accidente y aneurisma cerebral) durante el estudio, que no se consideraron relacionadas con las drogas en estudio. Cinco de los eventos adversos graves se interpretaron como posiblemente asociados con el tratamiento: presunción de histoplasmosis ocular (n = 1), leiomioma uterino (n = 1), hiperplasia nodular focal hepática (n = 1), infarto de miocardio (n = 1) y trombosis venosa profunda (n = 1). Un total de 272 mujeres (19.8%) presentaron eventos adversos considerados posiblemente, probablemente o definitivamente relacionados con las drogas en estudio. Ciento cuarenta participantes (10.2%) abandonaron prematuramente el tratamiento debido a los eventos adversos. Los más frecuentemente relacionados con la interrupción del AO fueron metrorragia (1.7%), acné (1.0%) y aumento de peso (0.9%).

Discusión

Sobre la base de los resultados del presente estudio, quedó demostrado que la combinación de E2V y DNG, administrada por un período de 26 días consecutivos, seguidos por 2 días de placebo, proporciona eficacia anticonceptiva altamente significativa y confiable. Esta preparación es muy bien tolerada, por lo que índice de abandono del tratamiento suele ser bajo. Además, las mujeres que recibieron la combinación E2V/DNG manifestaron elevado grado de satisfacción con el tratamiento y refirieron mejorías, tanto sobre su bienestar físico como emocional.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología