Demuestran la Mayor Eficacia del Uso de Dosis Altas y Frecuentes de Interferón Beta-1a en la Esclerosis Múltiple

• AUTOR : Panitch H, Goodin D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Randomized, Comparative Study of Interferon Beta-1A Treatment Regimens in MS: The Evidence Trial
• CITA : Neurology 59(10):1496-1506, Nov 2002
• MICRO : En sujetos con esclerosis múltiple, el tratamiento con altas dosis de interferón beta-1a administradas con frecuencia trisemanal parece superior en términos de la prevención de las recaídas y de la evolución de las neuroimágenes, en comparación con el uso de dosis menores en intervalos semanales.

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) se caracteriza por lesiones multifocales de desmielinización de patogenia inmune, asociado con lesiones axonales en el sistema nervioso central (SNC). La frecuencia y la gravedad de las recaídas se utilizan para el control evolutivo de la enfermedad. Asimismo, las imágenes por resonancia magnética (IRM) se consideran un parámetro objetivo importante para cuantificar la actividad y gravedad de la EM, así como para estimar la evolución y el grado de discapacidad.

Se señala que se demostrado una respuesta dependiente de la dosis a la terapia con interferón beta en pacientes con formas clínicas de recaída-remisión de EM (EMRR). Los parámetros farmacodinámicos de la actividad de este fármaco son mayores con el uso de dosis más elevadas y cuando se propone la administración de tres dosis semanales en comparación con una única dosis semanal. En ensayos previos, se observaron mayores beneficios en términos clínicos y de las IRM con el uso de dosis elevadas en comparación con el uso de esquemas de dosis más bajas. Sin embargo, mientras que en un ensayo se observaron diferencias favorables y significativas a mediano y a largo plazo para el uso de dosis elevadas de interferón beta-1a (IFNB-1a), en otro protocolo se obtuvieron resultados contradictorios.

En este análisis, se presentan los resultados de un estudio comparativo entre 2 esquemas diferentes de dosificación de IFNB-1a para la terapia de sujetos con EMRR.

Pacientes y métodos

Se incluyeron 677 pacientes que no habían recibido previamente interferón, con diagnóstico de EMRR definida y un puntaje de 0 a 5.5 unidades en la Expanded Disability Status Scale (EDSS). Todos los enfermos habían padecido al menos 2 exacerbaciones de EM en los 2 años previos.

Los participantes se dividieron de modo aleatorio para recibir ya sea 44 µg trisemanales de IFNB-1a por vía subcutánea (grupo 44SC) o bien 30 µg semanales de IFNB-1a por vía intramuscular (grupo 30IM), de 2 fabricantes diferentes. En la evaluación inicial se llevó a cabo la historia clínica y un examen neurológico completo, así como IRM ponderadas en T1 y T2 y con imágenes de densidad protónica. Se completaron controles en lapsos predefinidos, que incluyeron la determinación del estado funcional, el puntaje de EDSS, los parámetros bioquímicos y los anticuerpos neutralizantes. Se definió como recaída a la aparición de nuevos síntomas o la profundización de una manifestación preexistente. La gravedad de las recaídas se clasificó de acuerdo con el estado funcional y con la escala EDSS.

Se consideró como criterio principal de valoración clínica a la proporción de pacientes sin recaídas durante 24 semanas, con el cálculo del odds ratio (OR) ajustado para cada centro. Entre los criterios secundarios se incluyeron la frecuencia de recaídas, la gravedad de estos episodios y el tiempo transcurrido hasta la primera recaída. Por otra parte, el criterio principal para las IRM fue la cantidad de lesiones únicas combinadas activas para cada paciente, tanto para las lesiones ponderadas en T2 como para aquellas identificadas con refuerzo con contraste en el tiempo de relajación T1.

Resultados

En la distribución aleatoria se integraron 339 pacientes al grupo 44SC y otros 338 enfermos conformaron el grupo 30IM. La media del tiempo transcurrido entre la visita inicial y la primera dosis de tratamiento fue de 29.3 días. La proporción de pacientes que completaron tanto 24 como 48 semanas de tratamiento fue similar en ambas cohortes. Asimismo, no se reconocieron diferencias en los parámetros iniciales en los 2 grupos. El nivel de discapacidad estimado por la escala EDSS fue leve, con una mediana de 2.0 puntos para ambos grupos.

Los autores afirman que, después de 24 semanas de tratamiento, el 75% de los pacientes del grupo 44SC se mantuvieron libres de recaídas, en comparación con el 63% de los integrantes del grupo 30IM (OR ajustado = 1.9; p = 0.0005), lo que indicaba un incremento relativo del 90% de la probabilidad de permanecer libres de recaídas en los sujetos tratados con 44 µg trisemanales de IFNB-1a por vía subcutánea. Asimismo, cuando se evaluaron los resultados a las 48 semanas de tratamiento, la proporción de enfermos libres de recaídas en los grupos 44SC y 30IM se estimó en 62% y 52%, en orden respectivo (OR ajustado = 1.5; p = 0.009). En consecuencia, la terapia con 44 µg trisemanales de IFNB-1a se asoció con un aumento relativo del 50% en la probabilidad de mantener a los pacientes libres de recaídas, en comparación con el uso de 30 µg semanales por vía intramuscular. Para evitar sesgos relacionados con el abandono del tratamiento antes de una recaída, se llevaron a cabo análisis de sensibilidad que confirmaron los beneficios del grupo 44SC (p = 0.006).

Por otra parte, el tiempo transcurrido hasta la aparición de la primera recaída se prolongó significativamente a lo largo del estudio para los integrantes del grupo 44SC (hazard ratio [HR] = 0.70; p = 0.003). Asimismo, las tasas de recaída a las 24 semanas para los grupos 44SC y 30IM se estimaron en 0.29 y 0.40, respectivamente (p = 0.022). Las diferencias a las 48 semanas fueron menos acentuadas (0.54 y 0.64, en el mismo orden; p = 0.093). La cantidad de episodios de recaídas resultó menor en el grupo 44SC en comparación con el grupo 30IM, si bien no se describieron diferencias en la proporción de episodios leves, moderados o graves en cada cohorte.

En otro orden, los investigadores manifiestan que se describió una tendencia a un menor riesgo de progresión (definida por el puntaje en la escala EDSS) en el grupo 44SC, al confirmar la mayor discapacidad en controles separados tanto por 3 meses (HR = 0.87; p = 051) como por 6 meses (HR = 0.70; p = 0.23). Además, los sujetos medicados con el esquema 44SC se caracterizaron por un menor recuento de lesiones únicas combinadas y una menor cantidad de lesiones ponderadas en T1 y T2, en relación con los pacientes tratados con el esquema 30IM (p < 0.0001 para todos los parámetros de actividad). Los efectos máximos se demostraron dentro de los primeros 2 a 3 meses del comienzo del tratamiento, con una reducción persistente de las lesiones que favoreció al grupo 44SC en cada mes posterior. Después de 48 semanas de tratamiento, las diferencias a favor de la terapia con el esquema 44SC se mantuvieron en términos de la media de la cantidad de lesiones ponderadas en T2, la proporción de imágenes con lesiones activas en T2 y el porcentaje de sujetos sin lesiones activas en ese tiempo de relajación (p < 0.001 para todas las comparaciones).

Por otra parte, se señala que el 25% de los integrantes del grupo 44SC y el 2% de los miembros del grupo 40IM presentaban anticuerpos neutralizantes positivos a las 48 semanas de tratamiento (p < 0.001), con una media de títulos de 537 U/l y 165 U/l, en ese orden. Pese a las diferencias en la capacidad antigénica de ambas opciones de tratamiento, no se verificó una pérdida aparente de la eficacia clínica en términos de la actividad de recaídas a lo largo del período de estudio. La proporción de sujetos libres de enfermedad y la probabilidad de una primera recaída en los individuos del grupo 44SC no se modificó en función de la presencia o la ausencia de anticuerpos positivos. Además, se observó que los pacientes tratados con 44SC que presentaban anticuerpos negativos se caracterizaban por el menor número de lesiones activas en el tiempo de relajación T2, en comparación con aquellos con anticuerpos positivos (p = 0.0004).

Por otra parte, se señala que los tratamientos fueron en general bien tolerados en ambas cohortes. Si bien los efectos adversos (EA) tuvieron una mayor prevalencia en el grupo de tratamiento 44SC. Las manifestaciones adversas más frecuentes fueron las relacionadas con el sitio de aplicación de la medicación. El 84% de los EA en el grupo 44SC y el 92% de las reacciones adversas en el grupo 30IM se definieron como leves. La prevalencia de síntomas similares a la influenza y de sus componentes resultó similar en ambas cohortes. Por el contrario, los cambios asintomáticos de la función hepática fueron más habituales en los miembros del grupo 44SC; la reducción de la dosis o la interrupción se asoció con mejoría de los niveles enzimáticos en todos los casos. La proporción de EA graves fue de 6% y 5% en los grupos 44SC y 30IM, en ese orden. El porcentaje de interrupciones del tratamiento como consecuencia de los EA se estimó respectivamente en 4.7% y 4.2%. El único fallecimiento en el grupo 44SC correspondió a un accidente de aviación, sin relación con la terapia.

Discusión y conclusiones

Los autores aseguran que, en este estudio aleatorizado y controlado, se comprobó una mayor eficacia para el régimen 44SC en comparación con el esquema 30IM en términos de la tasa de recaídas y de las IRM, tanto en la evaluación a las 24 semanas como a las 48 semanas. Estos resultados parecen brindar información empírica de la importancia de un esquema 44SC, si bien no ofrecen datos específicos para cada parámetro individual (dosis total semanal, frecuencia de administración, método de aplicación). En observaciones previas, se ha señalado la importancia de la mayor frecuencia de administración y de la vía de aplicación del medicamento, si bien existe debate acerca de la potencial superioridad de la administración intramuscular en relación con su perfil farmacocinético. Asimismo, se hace hincapié en el adecuado protocolo metodológico del ensayo, incluyendo el diseño ciego para los evaluadores.

Se reconoce que el objetivo primordial del presente estudio fue determinar la eficacia relativa de 2 formas comerciales de IFNB-1a en esquemas clínicamente probados. En ensayos previos se ha demostrado la existencia de una relación entre la dosis y el efecto de este producto por medio de distintos biomarcadores inmunológicos y farmacodinámicos. La importancia de este protocolo radica en la demostración de un efecto diferencial para ambos regímenes sobre la tasa de recaídas y la actividad de las IRM, los cuales se consideran marcadores relacionados con los aspectos biológicos subyacentes de la EM. Ambos parámetros pueden evaluarse en un ensayo a corto plazo, ya que la definición adecuada de los efectos sobre la discapacidad requeriría un seguimiento no menor de 2 años. Se postula que los medicamentos que pueden evitar las recaídas a corto plazo podrían modular la fase inflamatoria precoz de la EM, con efectos favorables sobre el pronóstico funcional a corto plazo. Sin embargo, los resultados de los estudios disponibles son contradictorios.

Por otra parte, ambos esquemas fueron bien tolerados, con un predominio de alteraciones asintomáticas en la función hepática en el grupo 44SC. Estos cambios fueron reversibles en forma espontánea o con la reducción de la dosis. El incremento de la incidencia de los efectos adversos tuvo escasa repercusión sobre la adhesión al tratamiento, en relación con los acentuados beneficios en términos clínicos y de las IRM.

De este modo, los autores concluyen señalando que se demostraron las ventajas del tratamiento con altas dosis de IFNB-1a administradas con mayor frecuencia, en comparación con el uso de dosis menores en intervalos semanales. Estos resultados se asocian con repercusiones para la selección de terapias modificadoras de la enfermedad en sujetos con EMRR.

Especialidad: Bibliografía - Neurología