Demuestran la Utilidad de una Vacuna Previa en una Epidemia por un Subserogrupo Específico Meningococo B

• AUTOR : Caron F, Parent du Châtelet I, Taha M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : From Tailor-Made to Ready-to-Wear Menongococcal B Vaccines: Longitudinal Study of a Clonal Meningococcal B Outbreak
• CITA : Lancet Infectious Diseases 11(6):455-463, Jun 2011
• MICRO : En el contexto actual, el uso de modelos previos de vacunas elaboradas con vesículas de membrana externa parece el mecanismo más rápido para la intervención en el contexto de una epidemia por cepas de meningococo tipo B que comparten un mismo subserotipo.

Introducción

Neisseria meningitidis es una de las principales causas de meningitis en todo el mundo. Asimismo, las infecciones invasivas por meningococo (IIMC) pueden dar lugar a la meningococcemia, que constituye una de las formas más graves de la enfermedad. Este microorganismo se clasifica en 12 serogrupos en función de la estructura del polisacárido capsular y en serotipos y subserotipos discriminados a partir de las proteínas de la membrana externa. Las cepas del serogrupo B provocan más del 50% de las IIMC en Europa y se caracterizan por brotes de comienzo lento que pueden persistir por períodos prolongados.

Se ha descrito un incremento de la incidencia anual de IIMC en Seine-Maritime, Francia, dada la expansión de un clon específico del serogrupo B, serotipo 14, subserotipo P1.7,16 (B:14:P1.7,16), con secuencia de tipo 32 (B:14:P1.7,16/ST-32). El control de estas infecciones atribuidas a cepas del serogrupo B representa un problema de salud pública debido a la ausencia de vacunas comerciales disponibles. Las vacunas actuales, elaboradas en función de la cápsula del meningococo, actúan contra todas las cepas de los serogrupos A, C, Y y W-135. A partir de fines de la década del 80 se han producido vacunas a partir de vesículas de membrana externa (VME) que han resultado específicas contra ciertas cepas del serogrupo B. La eficacia de estas vacunas ha sido demostrada en niños y adolescentes.

Se ha postulado que la complejidad y la demora en la creación de una nueva vacuna de VME contra el meningococo tipo B podría impedir su disponibilidad precoz a la hora de controlar un brote. Se presentan los resultados de la experiencia para limitar el brote de casos atribuidos a la cepa B:14:P1.7,16/ST-32 mediante el uso de una vacuna VME elaborada dos décadas antes para la prevención contra una cepa diferente, pero genéticamente relacionada.

Métodos

Los autores señalan que, en el sistema de notificación francés, se consideran casos de IIMC aquellos pacientes con detección del germen en cultivo, observación directa o reacción en cadena de la polimerasa en muestras séricas, urinarias o de líquido cefalorraquídeo. Del mismo modo, se definen también IIMC los casos de evaluación del líquido cefalorraquídeo que sugieren meningitis bacteriana acompañada de detección de antígenos de N. meningitidis, exantema con petequias o púrpura fulminante. A partir de 2003, los casos confirmados se atribuyeron a un brote provocado por la cepa B:14:P1.7,16. De acuerdo con las recomendaciones del Ministerio de Salud de Francia, a partir de 2006 se indicó la vacunación de los 330 000 pacientes de entre 1 y 19 años residentes en Seine-Maritime con un esquema de tres dosis (día 0, semana 6 y semana 12) más un refuerzo a los 15 meses. Esta dosificación fue readaptada en 2008 a un esquema de dos dosis (día 0 y semana 6) con un refuerzo a los 8 meses debido a la escasa disponibilidad de suministros.

La respuesta inmune a la aplicación de la vacuna se determinó mediante la titulación de la actividad bactericida del suero (ABS) en niños de 1 a 5 años con métodos convencionales. Se seleccionó en forma aleatoria una muestra de 400 pacientes a partir de 2 835 registros para la determinación de la ABS contra la cepa asociada con el brote (B:14:P1.7,16) y una cepa heteróloga (LNP20418). Se obtuvieron datos acerca de las reacciones adversas esperadas y no esperadas, inmediatas y diferidas. Toda la información reunida se procesó con pruebas estadísticas específicas y se definió como significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Entre 1990 y 2001 se identificaron 149 casos de IIMC en el área de estudio. De los 139 pacientes en los que se reconoció el serogrupo involucrado, el 85% (n = 118) correspondió a cepas del serogrupo B. En 108 sujetos se efectuó la identificación fenotípica, con 37 casos atribuidos a la cepa B:14:P1.7,16.

En el período comprendido entre enero de 2003 y junio de 2006 (lapso previo a la vacunación), se informaron 134 casos de IIMC, con un 80% de pacientes infectados por gérmenes del serogrupo B. El 66% de las infecciones con fenotipo confirmado correspondió a variantes de la cepa B:14:P1.7,16. Dado el incremento de la media de la incidencia anual de infecciones confirmadas o atribuidas a estos clones, se decidió el comienzo de la inmunización con una vacuna preexistente, preparada contra la cepa emparentada B:15:P1.7,16. La campaña se inició en el área de referencia con una estrategia inicial del grupo etario de mayor incidencia (niños de 1 a 5 años). Unos 3 500 pacientes recibieron dos dosis separadas por 6 semanas, obtenidas de partidas elaboradas en los 2 años previos. La demora en la llegada de las nuevas dosis motivó que las aplicaciones siguientes se ofrecieran en los meses 8 y 23 a partir de la dosis inicial. El estudio de inmunogenicidad se diseñó para la evaluación de este esquema, en el cual la tercera dosis se consideró un refuerzo. Los autores señalan que la aplicación de esta dosis se vinculó con un incremento significativo de la ABS. Asimismo, los títulos de anticuerpos asociados con la protección eficaz persistieron elevados a los 15 meses posteriores a la tercera dosis en el 56% de los 193 niños evaluados. Por el contrario, los investigadores explican que, en los 32 sujetos con mejor respuesta inicial contra la cepa B:14:P1.7,16, no se informó actividad significativa contra la cepa heteróloga B:2a:P.15/ST-11.

En 2007, a la espera de los resultados del estudio de inmunogenicidad, el resto de los niños de entre 1 y 5 años residentes en la región recibió el esquema original de tres dosis sucedidos por un refuerzo. En 2008, los resultados satisfactorios de la evaluación de inmunogenicidad permitieron la aplicación de un régimen de dos dosis con un refuerzo en los pacientes de entre 6 y 19 años, así como en los niños de menor edad que no habían sido vacunados con anterioridad. Hacia marzo de 2010, el 75% de los pacientes incluidos en la cobertura de la vacunación (n = 19 487) había recibido al menos dos dosis y en el 64% (n = 16 709) se había aplicado también el refuerzo. El número de casos confirmados y posibles de IIMC descendió de 18 a 30 episodios anuales entre 2003 y 2008 a 7 eventos en 2009. La incidencia de casos confirmados de infección por la cepa B:14:P1.7,16 en sujetos menores de 20 años se redujo en forma gradual, con una disminución significativa del 81% desde la etapa previa a la vacunación inicial a la etapa posterior a la inmunización.

Se informaron 2 casos de fracaso de la vacunación en la primera fase; sin embargo, los autores aclaran que ambos pacientes se caracterizaron por una presentación clínica leve y con buen pronóstico. En los 2 niños, los títulos de ABS se mantuvieron por debajo de los niveles de protección, si bien se incrementaron después de la infección.

Por otra parte, se obtuvieron datos del 66% (n = 43 904) de las aplicaciones efectuadas hasta noviembre de 2009. Los expertos destacan que en el 35% de estos pacientes (n = 15 305) se informó al menos un efecto adverso. La mayor parte de estos registros se completó después de la primera dosis y en la primera etapa de la campaña de vacunación. La mayoría de los efectos adversos se consideró leve a moderada. Sólo 43 casos se describieron como graves, si bien los autores advierten que su asociación con la vacuna se definió como dudosa y se reconoció un pronóstico favorable en 42 pacientes.

Discusión

La vacuna aplicada se asoció con la producción de anticuerpos contra la cepa B:14:P1.7,16 en los niños normandos, con adecuada tolerabilidad y control del brote regional de la enfermedad.

El tratamiento de los brotes de infecciones por meningococo tipo B se considera un problema importante de salud pública dada la ausencia de vacunas universalmente eficaces. Los autores afirman que, si bien el distrito de análisis sólo incluye el 2% de la población francesa, en esa región se describieron el 46% de los casos nacionales de IIMC causadas por la cepa B:14:P1.7,16 entre 2003 y 2009. En ese período se comprobó un incremento de la media de la incidencia anual de la enfermedad con el uso de una definición constante de los casos de la enfermedad. Se descartó la indicación de quimioprofilaxis masiva debido a la presencia de la cepa B:14:P1.7,16 en la región en forma previa al brote, así como por factores geográficos y poblacionales. Por otra parte, se definió que la elaboración de una nueva vacuna específica podría demorar años. En consecuencia, se propuso la utilización de una vacuna que ya se encontraba disponible, de elaboración previa y dirigida contra una cepa relacionada con un subserotipo similar (P1.7,16).

Se señala que la mayor parte de los niños presentó tasas adecuadas de respuesta serológica a esta forma de vacunación, estimadas en 88% a las 6 semanas y en 56% después del refuerzo de los 15 meses. Por otra parte, en la evaluación de seguridad no se reconocieron nuevos efectos adversos y las reacciones adversas identificadas fueron similares a las informadas para otras vacunas de VME.

En este contexto, se postula que esta forma de vacunación permitió el control del brote. Se comprobó una reducción de la incidencia de casos de IIMC atribuidos a la cepa B:14:P1.7,16 cuando toda la población definida como objetivo de la campaña había recibido al menos las dos primeras dosis. Asimismo, se comprobó que la incidencia de la enfermedad se mantuvo estable en otras áreas de Normandía, no alcanzadas por la vacunación, por lo cual se presumió un control natural a partir del cambio en la epidemiología.

Conclusiones

Hasta contar con la disponibilidad de vacunas obtenidas por técnicas recombinantes, el uso de modelos previos de vacunación por VME parece el mecanismo más rápido para la intervención en el contexto de una epidemia cuando las cepas de meningococo tipo B comparten el mismo subserotipo.

Especialidad: Bibliografía - Infectología