Demuestran la Utilidad del Agregado de Clopidogrel al Tratamiento Antiagregante en Sujetos Seleccionados con Arteriopatía Periférica

• AUTOR : Belch J, Dormandy J
• TITULO ORIGINAL : Results of the Randomized, Placebo-Controlled Clopidogrel and Acetylsalicylic Acid in Bypass Surgery for Peripheral Arterial Disease (CASPAR) Trial
• CITA : Journal of Vascular Surgery 52(4):825-833, Oct 2010
• MICRO : En los sujetos que requieren una cirugía de revascularización con puentes protésicos, la adición de clopidogrel a la terapia antiagregante plaquetaria con aspirina se asocia con una reducción del riesgo relativo de obstrucción y amputaciones.

Introducción

Se han evaluado en distintos estudios los beneficios del tratamiento con antiagregantes plaquetarios para la prevención secundaria de eventos cardiovasculares en sujetos con arteriopatía periférica (AP). En ausencia de contraindicaciones, se considera necesaria la indicación de estos productos, con la potencial ventaja adicional de la reducción del riesgo de obstrucción de las cirugías periféricas de revascularización (CPR).

Si bien estos beneficios se han descrito en estudios previos, se advierte que la monoterapia con aspirina parece vincularse con un riesgo relevante de obstrucción de las CPR, con una incidencia global del 15% o 20% anual cuando se utilizan puentes venosos o de materiales sintéticos, respectivamente. Aunque se han observado beneficios con la incorporación de anticoagulantes orales en sujetos con cirugías infrapatelares, esta opción de tratamiento se asocia con un mayor riesgo de hemorragia. Además, el clopidogrel (un derivado de las tienopiridinas) se utiliza habitualmente para la reducción del riesgo de eventos vasculares en sujetos con AP. Este fármaco actúa mediante la inhibición de los receptores plaquetarios de adenosín difosfato, por lo cual complementa los efectos de la aspirina y podría reducir el riesgo de obstrucción en individuos sometidos a CPR. En el estudio CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events), la combinación de ambos antiagregantes plaquetarios se asocia con un descenso significativo en el riesgo de mortalidad, nuevo infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (ACV). Se postula que la asociación de estos fármacos podría reducir la probabilidad de obstrucción arterial en personas con AP tratadas mediante una CPR infrapatelar, en comparación con la monoterapia con aspirina.

Pacientes y métodos

El estudio CASPAR (Clopidogrel and Acetylsalicylic acid in bypass Surgery for Peripheral Arterial disease) fue un ensayo prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, en el cual se comparó la terapia combinada con aspirina y clopidogrel con la monoterapia con aspirina en sujetos tratados con una CPR infrapatelar para el tratamiento de la AP.

Participaron individuos de entre 40 y 80 años, con indicación de CPR infrapatelar y unilateral para el tratamiento de AP. Se excluyeron aquellos sujetos con otros procedimientos quirúrgicos de revascularización en los miembros inferiores o tratados mediante angioplastia, así como aquellos con antecedentes de úlcera péptica o ACV reciente, entre otros.

Los pacientes se dividieron de modo aleatorio para recibir, ya sea la combinación de 75 mg diarios de clopidogrel y dosis bajas de aspirina (75 a 100 mg/día), o bien la asociación de placebo con aspirina en bajas dosis. La distribución aleatoria se estratificó en función del tipo de puente (venoso o protésico) empleada en la CPR. Se definió una duración del tratamiento y del seguimiento de entre 6 y 24 meses. Se efectuaron controles en términos del examen físico, ecocardiografía dúplex, angiografías y determinación del índice de presión tobillo-brazo (ITB) en forma inicialmente mensual y, luego, con frecuencia semestral. Se definió como criterio principal combinado de valoración a la primera aparición de obstrucción del bypass (confirmada por métodos de diagnóstico por imágenes), necesidad de revascularización quirúrgica o percutánea, requerimientos de amputación o fallecimiento. Entre los criterios secundarios se citan los componentes individuales que integraban el criterio principal, la mortalidad de causa cardiovascular, el infarto de miocardio, el ACV o cualquier amputación supramaleolar. Asimismo, el criterio principal de seguridad consistió en la hemorragia grave, definida de acuerdo con los criterios del estudio GUSTO.

Todos los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas.

Resultados

Se incluyeron 851 participantes de 87 centros ubicados en Europa y Australia. Un total de 425 pacientes se trataron la asociación de clopidogrel y aspirina, mientras que otros 426 individuos recibieron monoterapia con aspirina y placebo. El porcentaje de pacientes que abandonaron el tratamiento fue de 25.2% y 21.0%, en orden respectivo, si bien los resultados del análisis no difirieron tras la exclusión de estos sujetos. Además, la proporción de individuos que abandonaron el estudio como consecuencia de la aparición de hemorragias se estimó respectivamente en 4.9% (n = 21) y 0.7% (n = 3). La mediana de la duración del seguimiento fue de 364 días para ambas cohortes. El tratamiento se inició en ambos grupos después de una mediana de 3 días posteriores a la CPR.

Se identificaron 300 eventos incluidos en el criterio principal combinado de valoración, sin diferencias de significación estadística entre ambas modalidades de tratamiento (hazard ratio [HR] = 0.98; intervalo de confianza del 95% [IC95] = 0.78 a 1.23; p = 0.87). De todos modos, se reconoció una interacción significativa entre el efecto del tratamiento y el tipo de puente utilizado en la CPR (p = 0.008). Así, mientras que no se advirtieron diferencias en la incidencia del criterio principal de valoración ante el uso de puentes venosos (HR = 1.25; IC95 = 0.94 a 1.67), el esquema combinado con clopidogrel y aspirina se asoció con una reducción significativa del riesgo relativo de estos eventos cuando se emplearon prótesis (HR = 0.65; IC95 = 0.45 a 0.95; p = 0.025). Los índices de amputaciones y de obstrucción delbypass resultaron significativamente menores en los sujetos que recibieron terapia combinada, aunque las tasas de mortalidad y de necesidad de revascularización fueron similares para ambos tratamientos.

La aplicación de un modelo de análisis multivariado no permitió reconocer efectos significativos del sexo, tabaquismo, diabetes, antecedente de enfermedad coronaria o ACV y el estadio de la AP, en términos del criterio principal de valoración. No obstante, se advirtieron efectos significativos del tipo de puente (HR = 0.50 para el puente venoso en comparación con el protésico), la edad (HR = 0.71 para la edad menor de 65 años), la localización distal de la anastomosis (HR = 0.74 para la CPR poplítea) y el ITB posoperatorio (p = 0.001). El uso de estatinas en el primer mes posterior a la cirugía se reconoció también con un factor predictivo independiente de mejor pronóstico (HR = 0.75; p = 0.028).

Igualmente, la incidencia de hemorragias graves fue de 2.1% (n = 9) para el tratamiento combinado y de 1.2% (n = 5) en sujetos bajo monoterapia con aspirina. Esta diferencia no alcanzó niveles de significación estadística. En cambio, se reconoció un incremento significativo de las hemorragias leves y moderadas en los pacientes tratados con el esquema combinado. En un modelo de análisis multivariado, tanto el grupo de tratamiento como el antecedente de insuficiencia cardíaca y la localización de la anastomosis se consideraron factores predictivos independientes para las hemorragias moderadas y graves.

Discusión y conclusiones

En este ensayo con sujetos que requirieron una CPR infrapatelar por AP, no se identificaron diferencias significativas entre la terapia combinada con antiagregantes plaquetarios y la monoterapia con aspirina, en términos de la totalidad de la cohorte de estudio para un criterio principal combinado de valoración. Estos resultados coinciden con los otros protocolos previos, como el estudio CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance). No obstante, en un análisis predefinido de los pacientes con puentes protésicos, se verificó que la adición de clopidogrel se asociaba con una reducción de los parámetros del criterio combinado de valoración y con la disminución de la incidencia de obstrucción del bypass y amputaciones. En función de estos resultados, se postula que la terapia combinada permitiría un mejor pronóstico en estos casos, aunque se reconoce la necesidad de confirmar los resultados dado que se obtuvieron a partir de un análisis secundario.

Esta optimización en el criterio de valoración combinado se acompañó de un incremento del riesgo de hemorragias leves y moderadas, de acuerdo con las categorías del estudio GUSTO. Cuando se analizó la incidencia de hemorragias moderadas, graves y mortales, se verificó un índice dos veces más elevado en el grupo de terapia combinada (6.3%) en comparación con quienes recibieron aspirina y placebo (2.4%).

También, se señala que la tasa de fracasos del bypass depende del tipo de puente empleado y de la localización de la anastomosis distal. Se estima que el 80% de estos fracasos se describen durante los 2 primeros años de la etapa posoperatoria, como consecuencia de la estenosis del bypass. Sobre la base de la información disponible y de los resultados del presente análisis, se especula que la activación de la cascada de la coagulación representa un papel predominante en sujetos con puentes venosos, mientras que la estimulación de las plaquetas parece el componente más relevante en los pacientes con puentes protésicos. Si bien la magnitud de la AP no se asoció con repercusiones sobre el pronóstico, la localización de la anastomosis distal se consideró un factor predictivo. En coincidencia con otros estudios, las anastomosis poplíteas se relacionaron con una mejor evolución que las de localización crural. Además, los aparentes beneficios del uso de estatinas podrían deberse a sus potenciales efectos pleiotrópicos.

Conclusión

De esta manera, si bien se reconocen las limitaciones metodológicas del ensayo, los investigadores concluyen que, a pesar de la falta de diferencias entre ambos tratamientos en términos del criterio principal combinado de valoración, se reconoció un beneficio significativo de la terapia combinada en los sujetos con puentes protésicos. En este subgrupo de individuos, la adición de clopidogrel se asoció con una reducción de los casos de obstrucción del bypass y de la incidencia de amputaciones.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología