Demuestran que la Terapia con Análogos de GNRH se Asocia con Mayor Riesgo de Síndrome de Ovarios Poliquísticos

• AUTOR : Chiavaroli V, Liberati M, Mohn A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : GNRH Analog Therapy in Girls with Early Puberty Is Associated with the Achievement of Predicted Final Height but also with Increased Risk of Polycystic Ovary Syndrome
• CITA : European Journal of Endocrinology 163(1):55-62, Jul 2010
• MICRO : El tratamiento con análogos de la hormona liberadora de gonadotrofinas constituye un factor de riesgo independiente de la inducción de síndrome de ovarios poliquísticos durante la primera etapa de la adolescencia en niñas tratadas por pubertad temprana.

Introducción

La pubertad precoz, definida como la aparición de caracteres sexuales secundarios en niñas de raza blanca entre los 8 y los 10 años, se asocia con una menor talla final. Asimismo, se ha demostrado que la terapia supresora con análogos de la hormona liberadora de gonadotrofinas (A-GNRH) mejora la talla final en niñas con pubertad precoz de origen central (PPOC). En cambio, se ha señalado que este tratamiento no se vincula con beneficios similares en otras formas de pubertad precoz. Además, las pacientes con PPOC se caracterizan por un mayor riesgo de síndrome de ovarios poliquísticos (SOP), una afección endocrina heterogénea que se relaciona por liberación anómala de gonadotrofinas y alteración de la regulación de la síntesis de esteroides. El SOP se caracteriza por disfunción menstrual, ovarios poliquísticos y signos de exceso de andrógenos a nivel clínico, bioquímico o ambos. Se destaca que las mujeres con SOP presentan un incremento del riesgo de obesidad, alteraciones cardiometabólicas, infertilidad y carcinoma de endometrio. De acuerdo con datos de algunos estudios, se ha señalado una mayor prevalencia de SOP en las niñas con PPOC que recibieron terapia con A-GNRH, por lo que se presume que estos fármacos motivarían una secreción excesiva de andrógenos.

En el presente estudio longitudinal, los autores se propusieron la evaluación de la eficacia del tratamiento con A-GNRH en términos de la talla final prevista en niñas con pubertad precoz en comparación con pacientes no tratadas.

Pacientes y métodos

Se incluyeron 80 niñas italianas con signos de pubertad precoz (estadio mamario de Tanner 2 o 3 con vello púbico o sin él de menos de 6 meses de evolución, ecografía con útero puberal y desarrollo ovárico, respuesta máxima de hormona luteinizante [LH] superior a 5 UI/l tras la terapia con GNRH, incremento en la velocidad de crecimiento y edad ósea superior a un año en relación con la esperada, con talla final prevista inferior a la esperada por herencia).

Se excluyeron las pacientes con signos puberales antes de los 8 años, hiperandrogenismo, hiperplasia suprarrenal congénita y con nacimiento prematuro o de bajo peso para la edad gestacional. En función de la aceptación o el rechazo familiar para recibir A-GNRH, las pacientes se dividieron en un grupo de tratamiento (GT; n = 25) y un grupo de control (GC; n = 55). Las niñas que fueron tratadas recibieron 80 µg/kg de triptorrelina de depósito, indicada por vía intramuscular cada 28 días, hasta obtener una velocidad de crecimiento menor a 4 cm/año, una edad ósea de al menos 11 años, o ambos.

En todos los casos se realizó un seguimiento periódico que incluyó la evaluación de parámetros antropométricos (talla, velocidad de crecimiento, peso, índice de masa corporal [IMC]), presión arterial, ecografía pélvica, gonadotrofinas, hormonas esteroideas, sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S), androstenediona, glucemia, insulinemia, perfil de lípidos e índices de resistencia a la insulina. Se estableció el diagnóstico de SOP en función de los criterios de la Androgen Excess Society (hiperandrogenismo o hiperandrogenemia en asociación con oligomenorrea, ovarios poliquísticos o ambos) y del consenso de Rotterdam (al menos dos criterios de entre: [1] hiperandrogenismo o hiperandrogenemia; [2] oligomenorrea; [3] ovarios poliquísticos).

Todos los datos obtenidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas.

Resultados

Los expertos señalan que las características iniciales de ambos grupos eran similares en términos de la edad cronológica y la edad ósea, así como en la altura y el IMC absoluto y sus desviaciones estándar (DE). Se reconoció que la altura final estimada era significativamente mayor en el GC. No se identificaron diferencias entre las dos cohortes vinculadas con la presión arterial, los lípidos, la glucemia, la insulinemia, el índice de resistencia a la insulina, las hormonas esteroideas y los niveles de androstenediona y DHEA-S. Del mismo modo, los resultados de la ecografía pelviana eran similares en relación con el tamaño uterino y el volumen ovárico.

Se verificó que la media de la duración de la terapia con A-GNRH había sido de 1.9 ± 0.5 año en el GT. Durante el tratamiento, no se observaron cambios en el estadio de desarrollo mamario y ninguna de las niñas presentó su menarca, hemorragia vaginal o efectos adversos. El momento de la finalización se definió en función de parámetros individuales para cada paciente, hacia una media de edad de 11.1 ± 0.5 años, con un promedio de edad ósea de 12.3 ± 0.6 años y una altura final estimada de 158 ± 4.2 cm. En la etapa de conclusión de la terapia, estas niñas se caracterizaban por niveles significativamente mayores de IMC (absoluto y en DE) que las pacientes del GC. No obstante, después de un año, estas diferencias no resultaban estadísticamente significativas. Por otra parte, se destaca que el cociente glucemia/insulinemia y el índice HOMA de resistencia a la insulina resultaron significativamente menor y superior, en ese orden, en las niñas tratadas con A-GNRH en comparación con las integrantes del GC. Asimismo, en las participantes del GT se reconocieron concentraciones más elevadas de DHEA-S y androstenediona (p = 0.02 y p = 0.01, respectivamente). Mientras que en ambos grupos no se comprobaron diferencias en términos de la altura final estimada y la realmente alcanzada, se verificó en el GC una diferencia significativa entre la altura estimada y la altura real (160.1 ± 3.8 cm contra 157.2 ± 4.8 cm, en el mismo orden; p = 0.0001).

Por otra parte, los investigadores informaron que la prevalencia de SOP fue significativamente superior en el GT en comparación con el GC, tanto para la aplicación de los criterios de la Androgen Excess Society como con el uso de los criterios de Rotterdam (p = 0.04 para ambos casos). Si bien no se observaron diferencias significativas entre las dos cohortes en términos de la prevalencia de hirsutismo, oligomenorrea y ovarios poliquísticos, se describió una mayor cantidad de casos de hiperandrogenemia entre las niñas tratadas con A-GNRH (p = 0.01). En un modelo de regresión logística simple, se identificó este tratamiento como un factor predictivo de la aparición de SOP en las niñas con pubertad precoz.

Discusión

Los expertos señalan que la terapia con A-GNRH es eficaz para incrementar la altura final sólo en niñas con PPOC menores de 6 años. En cambio, la eficacia de este tratamiento no se ha demostrado en las pacientes con pubertad precoz. En el presente análisis, no se comprobaron diferencias significativas en relación con la altura final entre un GC y una cohorte de niñas con pubertad precoz que recibieron esta terapia. No obstante, se reconocieron diferencias de significación estadística entre la altura final estimada y la altura real final entre las integrantes del GC. En consecuencia, a pesar de la ausencia de un incremento significativo en la talla, la terapia con A-GNRH podría ser útil para lograr una estatura final similar a la estimada para la vida adulta.

El principal mecanismo subyacente de los efectos del tratamiento sobre la altura consiste en la supresión de la secreción hipofisaria de gonadotrofinas, con inducción de un retraso en la edad ósea y una optimización de la altura estimada para la vida adulta.

Sin embargo, los autores advierten la aparición de alteraciones endocrinas, como la mayor prevalencia de SOP. Esta afección es un síndrome heterogéneo, con diversas manifestaciones clínicas y bioquímicas, en la cual desempeñan un papel relevante tanto los pulsos excesivos de LH como las alteraciones de la regulación de las síntesis de esteroides y la hiperinsulinemia. Los datos previos acerca de la prevalencia de este síndrome después de la administración de A-GNRH son motivo de debate. Además, en el presente análisis, la proporción de casos de SOP en los primeros años posteriores a la menarca entre las niñas tratadas era significativamente superior que en aquellas que integraban el GC, en forma independiente de los criterios elegidos para el diagnóstico. En este contexto, la terapia con A-GNRH constituía un factor predictivo para la aparición de SOP en la adolescencia, como probable consecuencia del incremento de las alteraciones endocrinas relacionadas con los cambios hormonales de la pubertad, con especial énfasis en la resistencia a la insulina. Acotan que tanto la hiperinsulinemia como la resistencia a la insulina tienen lugar en la pubertad debido a una predisposición genética, a la adiposidad excesiva o a ambas, con incremento de los niveles de testosterona libre, hiperandrogenemia de causa ovárica y oligomenorrea. Si bien se identificó una reducción significativa de la sensibilidad a la insulina en el GT de este análisis, la causa del mayor riesgo de SOP en niñas con pubertad precoz o temprana no se ha definido con exactitud. Se postulan diferentes mecanismos patogénicos, incluida la acumulación de tejido graso en forma superior a la masa magra en el contexto de la depleción de estrógenos provocada por la terapia.

Aunque se reconocen las limitaciones metodológicas, como la falta de diseño aleatorizado, los autores concluyen que, según los datos obtenidos, el tratamiento con A-GNRH constituye un factor de riesgo independiente de la inducción de SOP durante la primera etapa de la adolescencia en niñas tratadas por pubertad precoz.

Ref : GINECO.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología