Depresión y Diabetes: La Serotonina en la Mira

• TITULO : Depresión y Diabetes: La Serotonina en la Mira
• AUTOR : Prabhakar V, Gupta D, Kanade P, Radhakrishnan M
• TITULO ORIGINAL : Diabetes-Associated Depression: The Serotonergic System as a Novel Multifunctional Target
• CITA : Indian Journal of Pharmacology 47(1): 4-10, Ene 2015
• MICRO : A nivel neuropatológico, la depleción de la actividad cerebral monoaminérgica, específicamente del sistema serotoninérgico, podría llevar a complicaciones en el humor y el comportamiento que empeoran la calidad de vida en los sujetos con diabetes.

Introducción

La depresión asociada con la diabetes es una afección grave que puede empeorar los síntomas depresivos y las complicaciones secundarias a la diabetes. La incidencia de depresión es de 2 a 3 veces mayor en los sujetos con diabetes. Se informó que 1 de cada 3 diabéticos padece de alguna forma de depresión. Los individuos con un control glucémico inadecuado tienen un riesgo mayor de depresión que aquellos que presentan niveles de glucemia bien controlados. Los diabéticos con depresión tienen una menor adhesión al tratamiento, tanto antidepresivo como antidiabético. A su vez, están predispuestos a tener factores de riesgo asociados como obesidad, mal control de la glucemia, tabaquismo y sedentarismo.

Las monoaminas, como la serotonina (5-HT, 5-hidroxitriptamina), la dopamina, la adrenalina y la noradrenalina, tienen un papel significativo en la neurobiología de la depresión. En este cuadro clínico, es característica la disminución de los niveles de cualquiera de ellas. La serotonina es de interés particular dado los datos experimentales que correlacionan la alteración de la regulación de sus receptores y de sus niveles plasmáticos con la depresión asociada con la diabetes.

Material y métodos

El propósito del presente estudio fue revisar los avances recientes en el campo de la diabetes y la depresión y comprender los mecanismos propuestos que vinculan ambas afecciones. Se realizó una búsqueda en las bases de datos de PubMed, Medline y Pubmed Central. Se incluyeron estudios desde 1990 hasta 2013 que estuvieran publicados en inglés.

Depresión y diabetes: el papel de la serotonina

La disminución de la expresión del gen de la serotonina en individuos suicidas indica su papel en la depresión. En este sentido, se asoció el polimorfismo de la región promotora de la serotonina con muchas enfermedades crónicas, como la coronariopatía. La presencia de dicho polimorfismo se vinculó con un aumento en la vulnerabilidad para presentar síntomas depresivos.

Está en estudio el mecanismo celular exacto que podría explicar la depresión en la diabetes. Una vía posible podría ser la presencia de alguna alteración a nivel cerebral, entre las que se incluye un menor nivel de triptófano libre y la inhibición de la enzima 5-hidroxilasa 2 de triptófano, que es la responsable de la conversión de triptófano en serotonina. Se confirmó que la diabetes altera el equilibrio del triptófano libre en relación con otros aminoácidos neutros, lo cual tiene un papel importante en la determinación de la cantidad libre de dicho compuesto. Esto produce la disminución de la síntesis de serotonina.

Otros hallazgos sugieren que, como consecuencia de la diabetes, existen alteraciones a nivel de los receptores de serotonina y su función. En animales de experimentación con diabetes con este cuadro, los receptores de serotonina tipo 1A se encuentran desregulados y el efecto de los fármacos antidepresivos que actúan mediante ellos está disminuido. En estos animales se encontró un aumento en la expresión de los receptores de serotonina tipo 2A. Este hallazgo concuerda con el aumento de la densidad de dichos receptores en la corteza frontal de los individuos deprimidos. El aumento de los receptores de serotonina, tanto tipo 1A como tipo 2A en los cerebros de ratas diabéticas podría ser atribuido a un mecanismo compensatorio por la reducción de la actividad de la serotonina.

Interrelación molecular y mecanismos supuestos

Las investigaciones moleculares indican la existencia de un mecanismo complejo que regula el humor y el comportamiento. Se incluye el mecanismo que controla el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal (HHS), la regulación en la señalización de la insulina y los factores neuroanatómicos y neurogenéticos que mantienen la estabilidad y la dinámica neuronal. La diabetes es una alteración metabólica que afecta a estas funciones y altera los mecanismos reguladores.

Modulación del sistema serotoninérgico mediada por los glucocorticoides

Se considera que la activación del eje HHS con compromiso del sistema glucocorticoideo cerebral podría ser uno de los mecanismos que correlaciona la depresión y la diabetes.

El estrés neuronal genera la liberación del factor liberador de corticotrofina por las neuronas del núcleo paraventricular en el hipotálamo. Dicho factor estimula la liberación de adrenocoticotrofina en la hipófisis para estimular la síntesis y la liberación de glucocorticoides (GC) en las glándulas suprarrenales. Estos compuestos tienen una amplia variedad de efectos sobre el humor y el comportamiento. La liberación de los GC controla el eje HHS por un mecanismo de retroalimentación negativo.

Se ha informado que la elevación sostenida de los valores de GC, como la que se ve en la diabetes, puede dañar las neuronas del hipocampo mediante una reducción en la ramificación de las dendritas y atrofia. La destrucción del hipocampo puede, a su vez, alterar el mecanismo de inhibición de los GC y generar un estado de hipercortisolemia prolongado que puede llevar a síntomas depresivos. Además, se sugirió que las señales postsinápticas de los receptores de serotonina tipo 1A, 2A y 2C son reguladas por la corticosterona cerebral, lo que provoca efectos reguladores tanto sobre el comportamiento como a nivel neuroendocrino y en la temperatura, mediados por la serotonina.

Se informó que la serotonina estimula el eje HHS mediante la activación de los receptores de serotonina tipo 2C en el núcleo paraventricular del hipotálamo. La estimulación de los receptores de serotonina tipo 1A activa el eje HHS y produce la liberación de GC. La disminución de la expresión de los receptores de serotonina tipo 1A puede llevar a inhibición del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal y, por lo tanto, suprimir la liberación de GC que pueden estimular la secreción de insulina. Los receptores de serotonina tipo 1A son un objetivo potencial para nuevos agentes antidepresivos con eficacia sobre la depresión inducida por la diabetes, dado que pueden regular los niveles de GC y, a su vez, afectar el control glucémico.

Factores del tropismo neuronal y regulación del sistema serotoninérgico

Un factor importante que vincula la diabetes y la depresión es la alteración en los mecanismos de tropismo neuronal, entre los que se incluyen la supresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, brain-derived neurotrophic factor). Esto, posiblemente, se produciría por vías que involucran el exceso de GC. La regulación del BDNF y de otros neuropéptidos similares por parte de los GC tienen lugar en numerosas vías celulares. Más aun, el BDNF y otros neuropéptidos se encuentran involucrados en la regulación del sistema serotoninérgico.

El aumento sustancial de los niveles de GC en los sujetos con diabetes podría apuntar hacia la posible alteración de los factores neuroatróficos que, en última instancia, provocan depresión.

Receptores centrales de insulina y sistema serotoninérgico

La disminución de la expresión de los receptores de insulina a nivel hipotalámico produce obesidad, resistencia a la insulina y diabetes. Existen datos recientes que sugieren que la leptina, una hormona derivada de los adipocitos, tiene un papel importante en la relación entre obesidad, diabetes y depresión.

La disminución de la expresión de los receptores de insulina a nivel hipotalámico produce un aumento en los niveles de leptina plasmática y, en consecuencia, hiperleptinemia. Existen dos hipótesis en cuanto al papel de la leptina en el comportamiento depresivo de la diabetes. La primera apunta a que la hiperleptinemia producida por la disminución de la expresión de los receptores hipotalámicos de insulina altera el transporte de leptina a través de la barrera hematoencefálica y suprime la disponibilidad de leptina a nivel del sistema nervioso central. La segunda hipótesis identifica el papel regulador de la leptina en el sistema serotoninérgico; un aumento en los niveles cerebrales de esta sustancia disminuye la expresión de la enzima 5-hidroxilasa 2 del triptófano involucrada en la síntesis de serotonina. Se demostró que los niveles de dicha enzima y la concentración de serotonina en el cerebro fueron altos en ratones que no expresaban el gen de la leptina. Todos estos datos indican un papel significativo de la leptina en el comportamiento depresivo en los pacientes diabéticos, que involucra una alteración en la regulación del sistema serotoninérgico.

Regulación de la glucógeno sintasa 3 quinasa y el sistema serotoninérgico

La enzima 3 quinasa de la glucógeno sintasa (3KGS) ejerce influencias significativas en la plasticidad neuronal, la arquitectura celular y la regulación de la apoptosis. Dicha enzima frena la síntesis de glucógeno al inhibir a la enzima limitante, la glucógeno sintasa. La 3KGS influye significativamente sobre la neuroplasticidad, la arquitectura neuronal y la regulación de la apoptosis y sobrevida celulares. La diabetes se asocia con un aumento en la expresión de la 3KGS y los múltiples procesos mediados por dicha enzima podrían agregarse a las complicaciones neuropsiquiátricas asociadas con la diabetes, como la depresión.

Regulación de la neurogénesis por la serotonina

El sistema serotoninérgico tiene un papel importante en la regulación de la proliferación de las dendritas. En un estudio, se verificó que una disminución de los niveles de serotonina en los cerebros de ratas adultas produjo una disminución de la génesis neuronal, lo cual indica un posible papel de la serotonina en la neurogénesis. La supresión general del sistema de la serotonina, como el que se observa en la diabetes, es el principal mecanismo invlucrado en la depresión y otros trastornos del ánimo asociados con la diabetes.

Repercusiones clínicas

Se identificó que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como la fluoxetina y la sertralina, inhiben la cascada de señalización de los receptores de insulina mediada por su fosforilación en tirosina. A su vez, dichos fármacos se asocian con un aumento en la fosforilación en los sitios de serina de dichos receptores, lo cual conduce a la inhibición de la acción de la insulina. Los ISRS suprimen la liberación de insulina estimulada por la glucosa en forma dependiente de la dosis. El tratamiento prolongado con dichos fármacos conduce a la muerte de las células beta, lo cual culmina en la aparición de diabetes.

Se informó que el litio reduce la glucemia en ayunas en forma significativa y, por lo tanto, podría ser eficaz en la depresión. Dado el aumento de peso que se podría asociar con el uso de dicho fármaco, se requiere de estudios clínicos para avalar su uso en los pacientes con diabetes.

Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) tienen un efecto significativo sobre el metabolismo de la glucosa. Los IMAO reversibles, como la moclobemida, no ejercen ningún efecto adverso sobre el metabolismo hidrocarbonado y, en algunas ocasiones, tiene ventajas sobre los IMAO convencionales. El bupropión no tiene efecto sobre la glucemia, es seguro y se asocia con descenso de peso.

Los antidepresivos tricíclicos producen hiperglucemia y son potencialmente peligrosos en pacientes con diabetes.

Los hipoglucemiantes de la familia de las glitazonas son eficaces para el tratamiento de los síntomas depresivos. En un estudio realizado en seres humanos, se observó un descenso significativo en los síntomas depresivos de los individuos con diabetes que recibieron pioglitazona por 12 semanas.

Una investigación que estudió los efectos de la metformina y el milnaciprán (un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina) en individuos diabéticos, informó una reducción significativa de los niveles de hemoglobina glucosilada en los sujetos que respondieron al fármaco antidepresivo.

El tratamiento farmacológico de la depresión en pacientes con diabetes requiere la evaluación de diversos aspectos, como eventos adversos, posibles interacciones, efectos sobre el control glucémico. Lo mismo es válido para las complicaciones de la diabetes, com las disfunciones sexuales, que pueden mejorar con bupropión, o la neuropatía, que puede mejorar con duloxetina y venlafaxina.

Conclusión

A nivel neuropatológico, la depleción de la actividad cerebral monoaminérgica, específicamente del sistema serotoninérgico, podría llevar a las complicaciones en el humor y el comportamiento que empeoran la calidad de vida en los sujetos con diabetes.

El sistema serotoninérgico regula la génesis neuronal. La hiperglucemia persistente produce alteración en la génesis neuronal, disminución de la plasticidad sináptica, alteraciones neuroanatómicas, deficiencia de neuroquímicos y reducción de la actividad de los neurotransmisores.

El compromiso a nivel molecular y genético de los factores asociados con el tropismo neuronal y los segundos mensajeros, indica el impacto de la alteración en la regulación de los circuitos neuronales mediada por la diabetes.

El tratamiento farmacológico de la depresión debe ser individualizado en función del control glucémico. Los sujetos con depresión grave no deben recibir fármacos con mayor riesgo de deteriorar aún más la situación mental, debido a la propensión elevada de comportamiento suicida. Se debe controlar en los individuos deprimidos el consumo de alcohol o sustancias de abuso, las conductas de sobrealimentación, el tabaquismo, las complicaciones cardiovasculares y otros efectos sobre el comportamiento. Esto es necesario para alcanzar una buena evolución de la diabetes y las complicaciones asociadas con ella, entre las que se incluyen los trastornos del ánimo como la depresión.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología - Psiquiatría