Derivados de la Ciprofloxacina y Norfloxacina con Potente Acción en Bacterias Multirresistentes.

• AUTOR : Vila J, Sánchez-Céspedes J, Sierra J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Antibacterial Evaluation of a Collection of Norfloxacin and Ciprofloxacin Derivatives against Multiresistant Bacteria
• CITA : International Journal of Antimicrobial Agents 28(1):19-24, Jul 2006
• MICRO : La búsqueda de derivados moleculares de antibióticos con mayor actividad antibacteriana puede ser una opción para el tratamiento de las bacterias multirresistentes, que constituyen un importante problema hospitalario.

Introducción

Acinetobacter baumannii y Stenotrophomonas maltophilia son consideradas el paradigma de las bacterias multirresistentes, dado que se trata de microorganismos intrahospitalarios y sensibles a muy pocos antibióticos. Entre las distintas clases de antibióticos, las fluoroquinolonas son los más utilizados debido a su amplio espectro y excelente biodisponibilidad; sin embargo, la resistencia adquirida por diversos mecanismos se encuentra en constante aumento. La elaboración de nuevos antimicrobianos se efectúa a partir de derivados de antibióticos conocidos o de antibióticos con nuevos mecanismos de acción. El objetivo de los autores fue evaluar una serie de sustancias derivadas de la ciprofloxacina y la norfloxacina para determinar su acción sobre bacterias con resistencia conocida a las fluoroquinolonas (mutación de los genes parC y gyrA).

Métodos

Los autores utilizaron 3 cepas de Escherichia coli, A. baumannii y Staphilococcus aureus, con distintas concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) como primera pesquisa. Además, se utilizaron 30 cepas de A. baumannii y 31 cepas de S. maltophilia para determinar el derivado con mejor actividad antibacteriana. La sensibilidad antibiótica se estableció por el método de microdilución según las pautas del National Committee for Clinical Laboratory Standards estadounidense.

Resultados

Los expertos modificaron la especificidad de la ciprofloxacina y la norfloxacina por el cambio de la naturaleza química de sus componentes frente a distintas cepas salvajes de A. baumannii, E. coli y S. aureus. También utilizaron cepas con mutaciones en los genes gyrA y parC de las mismas bacterias, con mayores CIM que las cepas salvajes. La ciprofloxacina y la norfloxacina difieren estructuralmente a nivel del grupo 1-alquilo.

Los 10 derivados de la ciprofloxacina y los 4 de la norfloxacina mantenían la estructura química principal pero presentaban cambios en el anillo de piperazina y otras modificaciones menores. Uno de los derivados presentó gran actividad frente a la cepa salvaje y a una de las cepas con mutación del A. baumannii y del S. aureus, pero no así frente a la E. coli. De este derivado se sintetizaron más análogos para mejorar la actividad antibacteriana frente al A. baumannii. El derivado con mayor actividad fue el UB-8902, tuvo una CIM de 0.5 m g/ml comparada con la CIM de la ciprofloxacina (8 m g/ml) frente a una de las cepas con mutación del A. baumannii.

Distintos aislamientos clínicos de A. baumannii y de S. maltophilia no relacionados epidemiológicamente mostraron una CIM50 del UB-8902 16 veces inferior para el A. baumannii y 8 veces menor que para la S. maltophilia comparada con la ciprofloxacina. La actividad antibacteriana del UB-8902 en comparación con la de la ciprofloxacina aumentó entre 2 a 8 veces para la cepa salvaje del A. baumannii, entre 8 a 64 veces para la cepa con una mutación en el gen gyrA y entre 8 a 32 veces para la cepa con una mutación en el gen gyrA y otra mutación en el gen parC. La actividad antibacteriana del UB-8902 en comparación con la ciprofloxacina aumentó de 4 a 533 veces para la mayoría de las cepas de S. maltophilia.

Discusión

Las bacterias intrahospitalarias multirresistentes como A. baumannii y S. maltophilia constituyen una gran preocupación médica. Existen cepas de A. baumannii resistentes a todos los antibióticos, incluido el colistín, y cepas de S. maltophilia que tienen resistencia fenotípica a todos los antibióticos excepto al cotrimazol. Por lo tanto, señalan los autores, se necesitan fármacos alternativos para tratar estas infecciones intrahospitalarias. Una de las estrategias para la elaboración de antibióticos más activos reside en conocer el mecanismo de resistencia bacteriana y crear derivados de antibióticos que puedan superarlo.

El mecanismo principal de resistencia de las bacterias gramnegativas a las quinolonas se encuentra en la región determinante de resistencia a las quinolonas ubicada en el gen gyrA. Si bien la interacción entre la baja permeabilidad a los antibióticos y la presencia de bombas de eflujo presenta un bajo nivel de resistencia intrínseca en A. baumannii, su principal mecanismo de resistencia a las quinolonas se debe a mutaciones en los genes de la topoisomerasa (gyrA y parC). Por su parte, cepas de S. maltophilia sensibles y resistentes a las quinolonas muestran una secuencia idéntica de aminoácidos en los genes gyrA y parC, lo que sugiere un papel importante de la permeabilidad y la bomba de eflujo como mecanismos de resistencia.

En este estudio, los autores evaluaron la actividad antimicrobiana de moléculas derivadas de la norfloxacina y la ciprofloxacina. Eligieron la séptima posición para realizar los cambios moleculares porque ésta interacciona con las quinolonas y la ADN girasa. Los autores concluyen que el derivado 4-metil-7-piperazina o UB-8902 mostró muy buena actividad antimicrobiana para A. baumannii y S. maltophilia multirresistentes.

Especialidad: Bibliografía - Infectología