Desarrollo de Antibióticos Antipseudomónicos

• TITULO : Desarrollo de Antibióticos Antipseudomónicos
• AUTOR : Koehnke A, Friedrich R
• TITULO ORIGINAL : Antibiotic Discovery in the Age of Structural Biology – A Comprehensive Overview With Special Reference to Development of Drugs for the Treatment of Pseudomonas Aeruginosa Infection
• CITA : In Vivo 29(2): 161-168, Mar 2015
• MICRO : Las estrategias para el descubrimiento de antibióticos se han refinado con el paso de los años. Los primeros fármacos antimicrobianos fueron descubiertos en forma de productos naturales. Sin embargo, en la actualidad, el desarrollo de moléculas sintéticas es cada vez más frecuente. Los sitios de acción de estos nuevos agentes son limitados, como también lo son los mecanismos de resistencia desarrollados por las bacterias.

Las enfermedades infecciosas son un gran problema en la medicina de cabeza y cuello, debido a las variadas puertas de entrada, la alta frecuencia de procedimientos quirúrgicos en la zona y la presencia de microbiota oral. En este contexto, gérmenes como especies de Pseudomonas representan un desafío para la terapia antimicrobiana debido a sus altas tasas de resistencia. El advenimiento de los antibióticos en el sigo XX ha contribuido a una disminución en la mortalidad por enfermedades infecciosas; sin embargo, el uso excesivo e inadecuado de los antibióticos derivó en la aparición de resistencia, el cual es un fenómeno cada vez más frecuente en varios géneros de bacterias.

Las estrategias para el descubrimiento de antibióticos se han refinado con el paso de los años. Los primeros fármacos antimicrobianos fueron descubiertos en forma de productos naturales. Sin embargo, en la actualidad, el desarrollo de moléculas sintéticas es cada vez más frecuente. Los sitios de acción de estos nuevos agentes son limitados, como también lo son los mecanismos de resistencia desarrollados por las bacterias. Estos últimos incluyen una acumulación reducida del fármaco, asociada con una menor permeabilidad de la mebrana bacteriana o un mayor eflujo de la droga; la modificación o inactivación del fármaco o mutaciones en los blancos delos antibióticos.

Pseudomonas aeruginosa es un bacilo gramnegativo no esporulado que, según una encuesta, es la segunda causa más frecuente de infecciones en unidades de cuidados intensivos. Este microorganismo exhibe frecuentemente resistencia a una variedad de antibióticos de uso generalizado (betalactámicos, quinolonas y aminoglucósidos), lo cual la hace un objetivo interesante para el desarrollo de nuevos antimicrobianos. Los sitios de acción más atractivos para estas investigaciones son las proteínas esenciales para la supervivencia bacteriana. La elucidación de la estructura de estas moléculas es el punto de partida para el diseño de fármacos, y puede ofrecer valiosa información sobre el mecanismo de acción de los compuestos más novedosos.

Una vía enzimática indispensable para los microorganismos es el metabolismo de los ácidos grasos, moléculas importantes a nivel estructural y energético en la biología celular. La sintetasa de ácidos grasos de tipo II (FAS II) se localiza en microorganismos y su función es la síntesis de membrana plasmática, mediante una serie de enzimas. Una de estas moléculas bacterianas, la FabA, controla la divergencia de las vías de síntesis de ácidos grasos saturados e insaturados; sin ella las bacterias no podrían sintetizar ácidos grasos insaturados por sí mismas; esto la convierte en un objetivo atractivo para la antibioticoterapia.

Luego de la selección del objetivo (la FabA de P. aeruginosa), se llevaron a cabo pruebas bioquímicas con análogos de los sustratos fabricados artificialmente para determinar la composición del sitio activo de la enzima. Una vez obtenida esta información, se podría haber procedido a diseñar un inhibidor de la interacción enzima-sustrato. Sin embargo, se eligió realizar un tamizaje de pequeños compuestos clínicos para analizar sus interacciones con la FabA de P. aeruginosa. Los patrones de reacción de la enzima con sustratos y su comparación con el patrón resultante de la interacción enzima-sustrato original pueden ayudar a determinar si algún agente evaluado es un análogo estructural; este fenómeno también puede guiar la confección de nuevos compuestos con unión más precisa. A su vez, estas biomoléculas novedosas pueden ser utilizadas como inhibidores de la síntesis de ácidos grasos para la validación de su actividad antibiótica específica y de su farmacocinética.

Pese a que este proceso puede parecer tedioso, es un importante paso hacia el desarrollo de nuevos antibióticos, con la opción de realizar variaciones racionales. Por otro lado, las moléculas desarrolladas pueden tener características que obliguen a abandonar este proceso en cualquier punto. Es particularmente importante la utilización de cepas de aislamiento clínico de P. aeruginosa para obtener una visión más realista del potencial antibiótico de cualquier nuevo fármaco.

Especialidad: Bibliografía - Infectología