Descartan una Asociación Significativa entre la Terapia con Estatinas y el Riesgo de Cáncer

• AUTOR : Marelli C, Gunnarsson C, DeMaria A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Statins and Risk of Cancer: A Retrospective Cohort Analysis of 45,857 Matched Pairs from an Electronic Medical Records Database of 11 Million Adult Americans
• CITA : Journal of the American College of Cardiology 58(5):530-537, Jul 2011
• MICRO : En este análisis de las historias clínicas electrónicas de más de 91 000 adultos estadounidenses con una media de seguimiento de 4.6 años, no se demostró una asociación estadísticamente significativa entre la terapia con estatinas y un incremento del riesgo de cáncer.

Introducción

Las estatinas son inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa y se consideran los fármacos más prescriptos para el tratamiento de las dislipidemias, la aterosclerosis y la reducción del riesgo cardiovascular. La publicación de los resultados del estudio Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) ha motivado el debate acerca de la potencial expansión de las indicaciones de las estatinas para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular. Si bien se señala que la terapia con estos fármacos es segura y bien tolerada incluso a largo plazo, la información disponible es limitada, como consecuencia de las características de los participantes de los estudios, el período de seguimiento relativamente breve y los protocolos rígidos de los ensayos controlados y aleatorizados. En este contexto, se advierte la falta de congruencia acerca de los informes sobre la potencial asociación entre las estatinas y el cáncer. En el estudio Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) se informó un aumento significativo de la incidencia de cáncer en sujetos que recibieron sinvastatina y ezetimibe. Por otra parte, en un metanálisis de los datos de 20 617 pacientes que utilizaron el mismo esquema de tratamiento se llegó a una conclusión opuesta.

En el presente análisis, se describen los resultados de un modelo retrospectivo de cohortes para la evaluación de la incidencia de cáncer en adultos mayores que utilizaban estatinas. Con este objetivo, se obtuvo información de la base de datos General Electric Centricity (GEC), que consiste en un sistema digital de historias clínicas utilizado por más de 20 000 médicos para el enfoque de más de 30 millones de pacientes estadounidenses.

Métodos

Se definió como objetivo principal el análisis de la relación entre el cáncer y el uso de estatinas en la población general estadounidense con un seguimiento no menor de tres años. Con este fin, se obtuvieron datos de la base GEC, con la inclusión de información de los varones mayores de 45 años y las mujeres mayores de 55 años. Se excluyeron los pacientes con datos insuficientes y aquellos con diagnóstico de cáncer en el momento inicial de evaluación (definido como el comienzo de la terapia con estatinas o la fecha de la primera determinación de colesterol total o unido a lipoproteínas de baja densidad [LDLc]).

El criterio principal de valoración consistió en el diagnóstico de cáncer informado en la historia clínica a partir del momento inicial de evaluación. Se definieron puntajes de tendencia para cada paciente sobre la base de un modelo multivariado de regresión logística. En función de la escasa información acerca del índice de masa corporal y de los niveles de colesterol unido a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLc), se imputaron valores para estas variables obtenidos en forma previa al momento inicial de evaluación, sobre la base de las medias para la edad y el sexo. Las características de probable asociación con las estatinas que se incluyeron en el modelo fueron el tabaquismo, la edad, el tiempo de permanencia en la base de datos, el sexo, la raza, los diagnósticos concomitantes, el uso de fármacos antes del momento inicial, el comienzo de uso de estatinas, los niveles de colesterol total, de VLDLc, de LDLc, de los triglicéridos, la cantidad de consultas antes del comienzo de la terapia, el índice de masa corporal y la información acerca de la evaluación citológica de extendidos vaginales (PAP) o las mediciones del antígeno prostático específico.

Se propuso un modelo de correlación de tendencias para identificar pares de pacientes que utilizaban o no estatinas, quienes compartieran puntajes similares de tendencia en función de las variables elegidas. Las diferencias en la distribución de las características de los pacientes se analizaron antes y después de esta evaluación. Todos los datos obtenidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas.

Resultados

En el momento de la realización del análisis, la base de datos incluía información sobre 11 196 881 enfermos, de los cuales el 10.6% (n = 1 191 822) había utilizado estatinas en alguna ocasión. Tras la exclusión de las personas con datos insuficientes, diagnóstico de cáncer previo y edad fuera del intervalo elegido, se obtuvieron datos de 203 763 pacientes que utilizaban estatinas y 159 004 sujetos de control. Antes de la identificación de pares de participantes en función de las tendencias, se verificó que los individuos tratados con estatinas eran en general de mayor edad y tenían una mayor probabilidad de utilizar otros fármacos de forma concomitante, así como de padecer más comorbilidades. Tras el ajuste estadístico, estas diferencias se atenuaron, con una distribución similar en las dos cohortes. En este modelo, la media de seguimiento de los pacientes medicados con estatinas era de 4.7 ± 2.2 años y de 4.6 ± 2.2 años en los restantes enfermos.

Según observan los investigadores, antes de efectuar el ajuste por la correlación de tendencias, la incidencia de cáncer se calculó en 11.7% entre los pacientes tratados con estatinas y en 11.0% entre los enfermos que no utilizaban estos fármacos. Tras la aplicación del modelo de identificación de 45 857 pares de pacientes, la incidencia respectiva fue de 11.37% y 11.11%. La aplicación de un modelo multivariado de regresión de Cox permitió reconocer la ausencia de diferencias significativas (hazard ratio: 1.04; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0.99 a 1.09). Del mismo modo, no se identificaron diferencias entre ambos grupos en las curvas de Kaplan-Meier para todos los diagnósticos de cáncer estimados para un seguimiento de 10 años. Las interacciones de las estatinas con otras covariables clínicamente relevantes sólo alcanzaron niveles significativos para el uso de aspirina y la terapia con hormonas. Se confirmó una correlación colineal esperada para el colesterol total y el LDLc, la cual no invalidó los resultados, debido a que el objetivo del estudio no consistía en la interpretación de los coeficientes de las covariables, sino en la evaluación de la asociación entre estatinas y cáncer.

Discusión

Los expertos hacen énfasis en la ausencia de asociaciones de significación estadística entre el uso de estatinas y el cáncer en el análisis retrospectivo de 45 857 pares de pacientes agrupados en función de sus características y en seguimiento por una media de 4.6 años. Se agrega que estos resultados resultaron congruentes con la falta de demostración de potenciales mecanismos biológicos por los cuales las estatinas podrían considerarse agentes inductores de cáncer. Por el contrario, en numerosos estudios preclínicos se ha notificado la potencial actividad antitumoral de estos fármacos, en el marco de sus efectos antiproliferativos y estimulantes de la apoptosis y de la sensibilidad a la radiación, entre otros. En el presente modelo, la distribución de los diferentes tipos de cáncer fue similar en ambos grupos; los investigadores postulan que si las estatinas fueran un factor asociado con mayor incidencia de neoplasias, existirían diferencias en la distribución, debido al origen multifactorial del cáncer, entre otras variables.

Del mismo modo, se destaca que se dispone de publicaciones previas en las cuales se ha refutado la asociación de las estatinas con el cáncer. Se cita un metanálisis de 14 ensayos aleatorizados de tratamiento con estatinas en el que se incluyeron datos de más de 90 000 pacientes; en ese modelo, el riesgo relativo combinado de cáncer se estimó en 1.0 (IC: 0.95 a 1.04). En un metanálisis más reciente en el que se efectuó una evaluación bayesiana de 15 ensayos aleatorizados con información de más de 437 000 enfermos, la tasa ajustada de incidencia de cáncer tras el ajuste por el nive de LDLc fue de 1.02 (IC: 0.95 a 1.10). Se admite que en un metanálisis de 20 ensayos de casos y controles con más de 100 000 casos de cáncer y más de 3 400 000 pacientes de control, se verificó un odds ratio de 0.71 (IC: 0.56 a 0.89), por lo cual se sugirió que las estatinas tenían un efecto preventivo sobre el cáncer.

Aunque se advierte que los métodos de análisis estadístico de las grandes bases de datos de historias clínicas electrónicas aún se encuentran en evolución, el cálculo de los puntajes de tendencia constituye una herramienta de creciente uso para la comparación de grupos con exposición a determinantes relevantes. Si bien no puede excluirse la presencia de factores residuales de confusión, el modelo elegido para la identificación de pares de pacientes permitió la conformación de grupos de comparación con adecuada precisión.

Conclusiones

Pese a las potenciales limitaciones del modelo de análisis, los autores destacan que, en este análisis de las historias clínicas electrónicas de más de 91 000 pacientes adultos estadounidenses con una media de seguimiento de 4.6 años, no se demostró una asociación estadísticamente significativa entre la terapia con estatinas y un incremento del riesgo de cáncer.

Ref : CARDIO, ROSUVAST.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología