Describen Diferencias en el Metabolismo de la Flecainida en Función del Genotipo de la Citocromo P450

• AUTOR : Lim K, Jang I, Yu K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Changes in The QTC Interval After Administration of Flecainide Acetate, With and Without Coadministered Paroxetine, in Relation to Cytochrome P450 2D6 Genotype: Data From an Open-Label, Two-Period, Single-Sequence Crossover Study in Healthy Korean MaleSubjects
• CITA : Clinical Therapeutics 32(4):659-666, Abr 2010
• MICRO : En un grupo de varones voluntarios sanos de origen coreano, la presencia del alelo CYP2D6*10 se vinculó con repercusiones en los cambios del intervalo QT corregido precipitados por la interacción entre la flecainida y la paroxetina.

Introducción

Se ha informado la existencia de una asociación entre la prolongación del intervalo QT corregido inducida por fármacos y la taquicardia ventricular polimorfa (torsades de pointes). La flecainida es un antiarrítmico del grupo Ic que se utiliza para el tratamiento de la taquicardia paroxística supraventricular y de la fibrilación auricular. Este medicamento se metaboliza por medio de la isoenzima 2D6 del complejo citocromo P450 (CYP 2D6) y se caracteriza por tener un reducido margen terapéutico. Las concentraciones plasmáticas elevadas se asocian con un mayor riesgo de efectos adversos, como la arritmogénesis. En un estudio previo, se han señalado diferencias en las propiedades farmacocinéticas de la flecainida entre los sujetos, en función del alelo normal de la enzima (CYP2D6) o de sus variantes en los alelos (CYP2D6*10). En ese ensayo, se demostraron variaciones en la semivida y el área bajo la curva entre los tres grupos genotípicos, mientras que la administración simultánea de paroxetina (un inhibidor de la CYP2D6) se asoció con un incremento del área bajo la curva en los pacientes con metabolismo rápido (MR) o intermedio (MI).

En el presente análisis, los autores se propusieron un seguimiento del trabajo anterior para investigar las diferencias en los efectos sobre el QT corregido en pacientes con metabolismo rápido, intermedio o lento (ML) de la flecainida, con énfasis en los efectos farmacodinámicos de la interacción entre el antiarrítmico, la paroxetina y el genotipo del gen CYP2D6.

Pacientes y métodos

En el estudio previo, se habían incluido voluntarios sanos de sexo masculino, de origen coreano y sin antecedentes de tabaquismo. Los participantes habían sido estratificados en tres grupos en función del genotipo: pacientes con MR (CYP2D6*1/*1 o CYP2D6*1/*2), MI (CYP2D6*1/*10) o ML (CYP2D6*10/*10 o CYP2D6*10/*36).

El ensayo anterior había consistido en un análisis de farmacocinética de diseño abierto, en dos etapas y con grupos cruzados. Después de siete días de reposo farmacológico, se había indicado a todos los pacientes la administración de 20 mg diarios de paroxetina durante una semana (primera etapa, comprendida entre los días 8 y 14), sucedida por una monodosis de 200 mg de flecainida en el día 15 (segunda fase). Se había llevado a cabo un electrocardiograma (ECG) diario en los primeros 14 días, y en forma repetida en el día de administración de la flecainida (1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 h).

Se registraron los efectos adversos informados en forma espontánea y de acuerdo con el criterio de los investigadores. Las evaluaciones clínicas y de laboratorio se llevaron a cabo antes del estudio y posteriormente en períodos predeterminados. Todos los datos obtenidos se procesaron con pruebas estadísticas como ANOVA para medidas repetidas.

Resultados

Participaron 21 voluntarios, distribuidos en los tres grupos de estudio. De acuerdo con los autores, no se describieron incrementos absolutos en el QT corregido por encima de los 480 ms después de su lectura manual, o bien, tras la lectura automática con corrección por la fórmula de Fridericia. Se menciona que, durante la primera etapa del estudio, dos integrantes del grupo de ML presentaban un QT mayor a 450 ms obtenido por lectura automática, mientras que en un sujeto se verificó esta duración por lectura manual. Sin embargo, los investigadores advierten que se reconocieron entre los miembros de las tres cohortes incrementos de 30 ms o superiores en ambas fases del estudio. Asimismo, en los tres grupos se verificó una mayor proporción de aumentos superiores a los 30 ms en el intervalo QT determinado por lectura automatizada en la segunda etapa del estudio.

Por otra parte, durante la primera etapa del ensayo, se describió para todos los genotipos una prolongación significativa del QT, medido tanto en forma automatizada como de manera manual, sin diferencias entre las distintas cohortes en la magnitud de este incremento. Asimismo, los expertos aseguran que los cambios en la media de los mínimos cuadrados entre ambos períodos del estudio resultó estadísticamente significativa para los grupos de MR y MI, tanto en términos de la lectura automática como de la medición manual. En la cohorte de ML, esta diferencia fue significativa sólo para la lectura manual.

Se destaca que la duración del complejo QRS y el intervalo JT (definido como la diferencia entre la duración del intervalo QT corregido determinado en forma automática y la duración del complejo QRS) se incrementaron de modo significativo durante el primer período del estudio en los tres grupos. Si bien los cambios en la duración del complejo QRS no difirieron significativamente para cada grupo o genotipo, la media de los mínimos cuadrados del intervalo JT se modificó significativamente en los grupos de MR y MI (p = 0.001 para ambas cohortes), sin diferencias de significación estadística en el grupo de ML.

En otro orden, no se informaron efectos adversos graves clínicos o bioquímicos. Todas las reacciones adversas fueron de leves a moderadas y se resolvieron de manera espontánea. Entre los efectos de mayor prevalencia, se mencionan la cefalea (33.3%), los mareos (28.6%), la astenia (14.3%) y la somnolencia (14.3%), los cuales se consideraron relacionados con la administración de paroxetina.

Discusión

Los investigadores manifiestan que la administración de flecainida se asoció con un incremento del QT corregido (medido en forma automática o manual) en los tres grupos estratificados en relación con el genotipo. Sin embargo, la magnitud de esta prolongación del QT corregido no difirió de modo significativo entre las distintas cohortes. En el estudio farmacocinético original sobre el cual se efectuó el presente subanálisis, la media del área bajo la curva para la flecainida fue mayor en los individuos con el alelo CYP2D6*1/*10 que en aquellos con los alelos CYP2D6*1/*1 CYP2D6*1/*2, mientras que resultó también superior en los sujetos con el alelo CYP2D6*10/*10 que en los voluntarios con el alelo CYP2D6*1/*10. En esta evaluación, los incrementos del intervalo QT en relación con el valor inicial, medido tanto de forma automática como manual, fueron numéricamente más reducidos en el grupo de MI que en las cohortes de MR y ML, si bien estas diferencias entre los grupos no fueron estadísticamente significativas. Dado que no se describieron diferencias iniciales en la duración del intervalo QT entre los grupos al comienzo del ensayo, se atribuye el menor aumento de este parámetro en la cohorte de MI a la variabilidad interindividual en la farmacodinamia del medicamento. No se observaron diferencias de significación entre los distintos genotipos en términos de los máximos cambios en los niveles de flecainida y las variaciones en el tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima.

Por otra parte, las diferencias entre ambos períodos del estudio en función de la media de los mínimos cuadrados resultaron estadísticamente significativas en los grupos de MR y MI cuando el QT corregido se determinó en forma automática o manual. En cambio, esta diferencia sólo se consideró significativa para el grupo de ML cuando este intervalo electrocardiográfico se midió manualmente. De acuerdo con los expertos, este análisis constituye la primera demostración de la presencia de diferencias en los cambios en el intervalo QT asociadas con la interacción farmacocinética entre la paroxetina y la flecainida en los individuos con el alelo CYP2D6*10.

Se destaca que, con el objetivo de distinguir entre los efectos de la flecainida sobre el intervalo QT corregido y los provocados sobre la duración del complejo QRS, se analizaron también los cambios sobre este último y sobre el intervalo JT. Tanto la duración del complejo QRS como la del intervalo JT se incrementaron durante el primer período del estudio. Si bien las modificaciones en el complejo QRS fueron similares para todos los genotipos, se confirmó que la prolongación del intervalo JT al comparar ambos períodos del ensayo resultó estadísticamente significativa en los grupos de MR y MI, en coincidencia con lo descrito para el intervalo QT. Por lo tanto, el análisis del retraso en la conducción sin incluir el efecto sobre la repolarización puede desencadenar una interpretación inapropiada de los efectos electrocardiográficos de la flecainida.

Entre las limitaciones metodológicas del análisis, los autores reconocen que se administró una única dosis de flecainida. Asimismo, admiten que los efectos de la paroxetina sobre el metabolismo del antiarrítmico pudieron subestimarse, dado que la indicación del antidepresivo se interrumpió en el día 14 y la flecainida se suministró en el día 15 del protocolo. Sin embargo, la semivida de la paroxetina es más prolongada que la de la flecainida y constituye un inhibidor de la isoenzima CYP2D6.

Conclusiones

En un grupo de voluntarios sanos de origen coreano de sexo masculino, la presencia del alelo CYP2D6*10 se vinculó con repercusiones en los cambios del intervalo QT corregido (marcador farmacodinámico), precipitados por la interacción entre la flecainida y la paroxetina. La relevancia clínica de esta asociación debe evaluarse en estudios poblacionales.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología