Describen la Cinética Celular que Lleva a la Aparición de Micrometástasis del Melanoma Maligno

• AUTOR : Quatresooz P, Piérard G
• TITULO ORIGINAL: Malignant Melanoma: from Cell Kinetics to Micrometastases
• CITA : American Journal of Clinical Dermatology 12(2):77-86, 2011
• MICRO : Los autores aseguran que las micrometástasis son un predictor de mal pronóstico para las personas con esta enfermedad.

Introducción

La tasa de supervivencia general de los pacientes con melanoma maligno (MM) diagnosticados en forma precoz ha mejorado considerablemente en las últimas décadas, debido al hecho de que el MM primario suele ser curable con la extirpación quirúrgica cuando se diagnostica a tiempo. Por el contrario, la supervivencia a 5 años de los pacientes con compromiso de los ganglios linfáticos regionales se reduce a alrededor del 50%. El pronóstico del MM es aun peor en los pacientes con metástasis viscerales, con una tasa de supervivencia media de solo unos pocos meses.

El proceso de metastatización del MM requiere la realización de pasos sucesivos o simultáneos. En primer lugar, las células malignas deben ser viables a distancia de la lesión neoplásica inicial en la cual se originan. En segundo lugar, las células deben ser capaces de entrar en el ciclo de proliferación celular, ya sea dentro de un corto período de tiempo o más tarde, luego de una supervivencia prolongada en un estado de reposo o «quiescente». En tercer lugar, las células deben avanzar y migrar siguiendo rutas específicas que se diversifican en la piel. Más adelante, las células metastásicas deben encontrar un tejido adecuado en el que puedan asentarse, sobrevivir y proliferar.

Esta revisión se centra en las micrometástasis y las metástasis satélites que se encuentran en la piel en las inmediaciones del MM primario, en un esfuerzo por interpretar su importancia para la progresión neoplásica y su erradicación.

Las células madre del melanoma

En las últimas décadas, la génesis y la progresión del MM se describían comúnmente como procesos de «des-diferenciación» de los melanocitos maduros. Más recientemente, al considerar la heterogeneidad y la plasticidad de la población celular que conforma el MM, se puso en marcha una hipótesis en línea con el concepto de células madre del cáncer, también conocido como «células iniciadoras de tumores».

Las células embrionarias y las células madre posnatales fisiológicas son capaces de autorrenovarse de forma cíclica y lenta, lo que garantiza su proliferación constante, pero discreta. Además, pueden diferenciarse en tipos celulares de múltiples linajes o de un único linaje. El modelo de cáncer derivado de células madre propone que los tumores malignos están compuestos de algunas células madre cancerígenas que constantemente se autorrenuevan, perpetuando así un grupo de células madre que permanece intacto, mientras que otras células madre cancerígenas se diferencian como células progenitoras de crecimiento rápido, que a su vez se diferencian como células cancerígenas maduras con un potencial proliferativo limitado. Estas últimas células constituyen la fracción de crecimiento neoplásico en el tumor primario y sus metástasis. La similitud de los mecanismos de autorrenovación entre las células madre normales y las células madre cancerígenas es un argumento que sugiere la participación de las células madre MM en la patogénesis del MM.

Si bien es posible erradicar la mayoría de las células malignas mediante una variedad de tratamientos contra el cáncer, estos habitualmente carecen de eficacia contra las células madre cancerígenas quimiorresistentes. Este fracaso aumenta la propensión a la recurrencia y la progresión de la neoplasia. Los autores sugieren que la resistencia del MM avanzado a la quimioterapia, en particular en su etapa de metástasis, posiblemente sea resultado de varios mecanismos relacionados con la biología de células madre del MM, incluyendo el deterioro de las vías de apoptosis del MM, una relativa quiescencia de la proliferación, y una restricción de la acumulación intracelular de fármacos.

Cinética de las células del melanoma maligno

El ciclo proliferativo celular consiste en una serie de acontecimientos bioquímicos que conducen a la replicación del ADN con el fin de llevar a cabo la división celular. El tiempo transcurrido entre una división celular y la siguiente corresponde a la fase Tc del ciclo celular. Inmediatamente después de la mitosis, una célula entra en la fase G1. En un momento específico de la fase G1 temprana, la célula hace una elección bioquímica entre proseguir con el ciclo divisorio o entrar en la fase quiescente G0, con lo cual se reduce la fracción de células en replicación de esa población. Si se prosigue con el ciclo celular, se inicia una secuencia de eventos bioquímicos que conducen a la replicación del ADN durante la fase S. Una vez que el contenido de ADN se duplica, la célula entra en la fase G2, durante el cual se completa el paso final de la división celular. En la mitosis la célula se divide en dos células hijas que, posiblemente, reingresen en la fase G1 para recomenzar un nuevo ciclo celular.

La fracción de crecimiento corresponde a la proporción de la población celular que avanza a lo largo del ciclo celular. Por lo tanto, cuando todas las células se encuentran realizando el ciclo celular, la fracción de crecimiento corresponde a 1 o 100%. La fracción de crecimiento se reduce de acuerdo con la fracción de la población que se encuentra en la etapa G0 y por la pérdida de células por muerte celular (apoptosis y necrosis) y metástasis. Por lo tanto, la tasa de crecimiento neoplásico depende de la Tc media, la fracción de crecimiento y la cantidad de células perdidas.

La duración de las fases S, G2 y M (mitosis) se mantiene relativamente constante para cada tejido. En contraste, la duración de la fase G1 es más variable. Debido a la variabilidad en la duración de la fase G1, las células que forman una población específica tienen Tc diferentes entre sí. Las células neoplásicas, en general, tienen una Tc más larga que las células normales de las que surgieron. Esta situación se explica, en parte, por la presencia de células madre cancerígenas.

Un estudio epidemiológico reciente ha sugerido la existencia de tres tipos de MM no relacionados denominados: 1) MM grueso, con una incidencia estable; 2) MM delgado, principalmente localizado en el tronco y que muestra un aumento constante de la incidencia en los últimos años; 3) MM principalmente ubicado en la región de cabeza y cuello y que muestra una tendencia más lenta en el aumento de la incidencia.

Aparentemente, existe una relación estocástica entre la fracción global de crecimiento del MM y la vascularización del tumor. Sin embargo, clínicamente, la atrofia del crecimiento parecería estar asociada con una vascularización deficiente. A partir de estos resultados, los expertos infieren que la magnitud de la microvasculatura y el tamaño de la fracción de crecimiento del MM se correlacionan principalmente en los casos de angiogénesis restringida.

Invasión del melanoma maligno

El MM cutáneo se desarrolla en tres etapas de crecimiento diferentes y generalmente sucesivas: extensión radial, vertical y metástasis a distancia. Durante esta progresión neoplásica, la acumulación de células de MM puede seguir un patrón de crecimiento migratorio o acreciente que conduce a una proliferación moderada, o un patrón de crecimiento expansivo proliferativo, que presenta un marcado aumento en la fracción de crecimiento.

La mayoría de los MM primarios suelen conectarse con algunas extensiones verticales que, posiblemente, corresponden a la invasión. La migración activa de células de MM es un parámetro importante en la invasión tumoral y aparición de metástasis.

Los caminos del melanoma maligno metastásico

Esta etapa de la enfermedad es precedida por un estadio subclínico de micrometástasis intradérmicas asociadas con la invasión y la migración tempranas. Una similitud importante entre las células madre del MM y las células metastásicas del MM es su capacidad de migrar a órganos o tejidos específicos. Este potencial migratorio es crucial para la progresión metastásica.

Eventos moleculares

El complejo proceso de metástasis de las células neoplásicas implica una serie de requisitos. Después de la transformación maligna y la desregulación del ciclo celular, surge un fenotipo metastásico en función de las alteraciones presentes en los distintos niveles celulares. El proceso metastásico incluye alteraciones en la expresión de ciertas moléculas de adhesión. En general, los cambios derivan en una mayor capacidad migratoria de las células del MM. Las características de la adhesión celular son importantes por considerar en el desarrollo de las micrometástasis de esta neoplasia. La N-cadherina ayuda a la migración de células del MM y promueve la supervivencia por medio de la activación de diversos genes.

Solo las células neoplásicas que cumplen todos los requisitos mencionados son capaces de abandonar el sitio del MM primario e iniciar las micrometástasis locales antes de migrar hacia los vasos sanguíneos y linfáticos, para entrar en la circulación y, por último, originar metástasis a distancia.

Las metástasis locales y a distancia

En el MM cutáneo, se cree que existen vías metastásicas biológicamente diferentes. El patrón no aleatorio de las metástasis sugiere que ciertas células metastásicas (las «semillas») tendrían una afinidad específica por el medio de ciertos órganos (el «suelo»). En consecuencia, las metástasis se producirían solo cuando la semilla y el suelo coinciden. Este concepto sigue siendo válido y es apoyado por interacciones moleculares específicas.

Además, podría existir una relación entre la propensión a la liberación de células metastásicas y el grado de angiogénesis. Esta situación se observa especialmente en la zona marginal cerca del margen del MM que avanza, mientras que dentro de la masa tumoral se encuentra una red de vasos sanguíneos delimitada por células neoplásicas en lugar de células endoteliales.

Metástasis de melanoma maligno oculto y metástasis de metástasis

En algunos casos se diagnostican metástasis de MM a pesar de no detectarse la lesión primaria. El MM primario puede estar localizado en un sitio inusual como la mucosa oral o genital, el tracto digestivo y los pulmones o, incluso, puede sufrir una regresión completa, mientras que persisten las metástasis. También es posible que una intervención anterior haya destruido el MM primario, pero haya dejado la metástasis intacta. Igualmente, las metástasis tienen el potencial de liberar nuevas metástasis a partir de sí mismas.

Micrometástasis y microsatélites

Los satélites microscópicos o microsatélites representan células metastásicas aisladas o acúmulos discretos de estas células separados del cuerpo principal de la neoplasia por una capa de dermis o grasa subcutánea. Su biología no está claramente identificada.

Se cree que estos microsatélites constituyen la evidencia microscópica del potencial metastásico del tumor y, como tal, representan un indicador relevante de la agresividad intrínseca tumoral. La presencia de los microsatélites se correlaciona significativamente con varios predictores histológicos de alto riesgo. Además, los microsatélites se asocian con una disminución de la supervivencia libre de recaídas, la reducción de la supervivencia general y un mayor riesgo de metástasis locales-regionales, pero no de metástasis a distancia.

La estadificación de la American Joint Committee on Cancer para el MM elevó la detección de microsatélites al nivel de N en la clasificación TNM (tumor, nodo, metástasis). Más específicamente, los pacientes con microsatélites ahora se asignan al estadio histopatológico N2c y al estadio clínico IIIB, lo cual los ubica en el mismo grupo de los pacientes que tienen metástasis en tránsito y macrosatélites. La inclusión de los microsatélites en la misma categoría que los macrosatélites se basa en la suposición de que los microsatélites representan un primer paso en el desarrollo de metástasis a distancia en los ganglios linfáticos.

Conclusiones

El proceso de generación de metástasis del MM consiste en una serie de pasos relacionados y secuenciales. Las metástasis tienen un origen clonal, y las metástasis diferentes posiblemente parten de la proliferación de una misma rama de células de MM. El resultado de las metástasis depende de la interacción de las células metastásicas con un número de factores del huésped. Las metástasis específicas de los órganos pueden producirse en una variedad de MM e, incluso, pueden ser específicas de un sitio en particular dentro de un órgano.

Aunque la cirugía sigue siendo el tratamiento más eficaz para erradicar el MM primario, las micrometástasis requieren otras terapias. Las micrometástasis y los microsatélites, en particular los compuestos por las células madre MM y sus células derivadas amplificadoras, deben ser considerados como el blanco privilegiado de las terapias biológicas. Las micrometástasis y los microsatélites que aparecen en la piel también configuran características de alerta que indican un mayor riesgo de metástasis ganglionares y, posiblemente, una diseminación hacia otros órganos más amplia. Por lo tanto, el reconocimiento de las micrometástasis es fundamental para la estadificación del MM.

Especialidad: Bibliografía - Oncología