Describen la Eficacia del Orlistat en los Pacientes Obesos con Diabetes Tipo 2 Tratados con Insulina.

• AUTOR: Kelley D, Bray G, Hollander P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Clinical Efficacy of Orlistat Therapy in Overweight and Obese Patients with Insulin-Treated Type 2 Diabetes
• CITA: Diabetes Care 25(6):1033-1041, Jun 2002

 

Introducción

La mayor parte de los diabéticos tipo 2 presenta obesidad, la cual representa un factor que impide el cumplimiento de las metas de control de la glucemia e incrementa el riesgo de complicaciones. Por lo tanto, la pérdida de peso es un componente fundamental del tratamiento de los diabéticos tipo 2 con sobrepeso u obesidad. De todos modos, el mantenimiento del peso resulta más difícil en esta subpoblación de obesos que en las personas sin diabetes. De modo particular, los individuos que reciben insulina tienden a un aumento ponderal más importante que los que se tratan con hipoglucemiantes orales.

Estos hallazgos han motivado la investigación del uso de fármacos adyuvantes para la terapia de la obesidad en los pacientes con diabetes tipo 2 (DBT2). En diversos estudios clínicos aleatorizados y controlados se demostró la utilidad de esos fármacos en los individuos tratados con hipoglucemiantes orales. Sin embargo, no se dispone de datos acerca de la eficacia de los fármacos para la obesidad en los sujetos con DBT2 que reciben insulina. En este ensayo multicéntrico y controlado con placebo, los autores se propusieron evaluar la eficacia clínica del tratamiento con orlistat en los diabéticos tipo 2 que reciben insulina aisladamente o en combinación con otros fármacos.

Pacientes y métodos

Se diseñó un estudio a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de 1 año de duración, en 43 instituciones de Estados Unidos. Se incluyeron participantes de entre 40 y 65 años, con un índice de masa corporal (IMC) comprendido entre 28 y 43 kg/m², un peso corporal estable en los 3 meses previos, una dosis de insulina sin variaciones relevantes en las 6 semanas anteriores y un nivel de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) entre 7.5% y 12% al comienzo del protocolo. Se consideraron como criterios de exclusión: el uso de tiazolidindionas; el compromiso renal, hepático o endocrino que alterara los resultados del estudio; la cirugía bariátrica; el síndrome de malabsorción; el antecedente de bulimia y el empleo de laxantes o fármacos experimentales para el tratamiento de la obesidad.

El estudio consistió en una primera fase de pesquisa de 2 semanas y en un segundo período de 52 semanas, en el cual los pacientes se dividieron de manera aleatoria para recibir ya sea placebo o bien 120 mg de orlistat en 2 tomas diarias. En ambos casos, el tratamiento se asoció con una dieta reducida en calorías y un complejo multivitamínico. Por otra parte, se estratificó a los integrantes de ambas cohortes en 2 subgrupos de acuerdo con el nivel de HbA_1c por debajo de 10% o por encima de dicho nivel. El plan de alimentos se calculó con el objetivo de asegurar un descenso de peso de entre 0.25 y 0.5 kg semanales. Asimismo, hacia la semana 24 del protocolo se redujo el aporte energético en 200 kcal/día, con una ingesta mínima diaria de 1 200 kcal, para compensar la disminución de los requerimientos inducida por la pérdida ponderal.

Para todos los participantes se elaboró una historia clínica completa con exámenes de laboratorio. Se definieron como variables principales de eficacia a la pérdida de peso y a los cambios en la concentración de HbA_1c, la cual se determinó en las semanas 12, 24, 36 y 52. Entre los parámetros secundarios de eficacia se incluyeron los niveles de lípidos séricos, la presión arterial y la circunferencia de cadera, controlados en las semanas 24 y 52 del protocolo.

Se efectuaron los ajustes necesarios en el tratamiento de la diabetes en cada paciente, de acuerdo con la aparición de hipoglucemia y con los niveles de glucemia y de HbA_1c. Se consideraron como criterios principales de valoración a las variaciones en el peso corporal y en la concentración de HbA_1c. Para el análisis de los datos, se aplicó el método de evaluación secuencial de Holm, por el cual se definió como estadísticamente significativo un valor de p < 0.025 para el análisis de cada criterio individual y de p < 0.05 para ambos criterios como conjunto.

Resultados

De los 550 sujetos que participaron inicialmente del estudio, se incluyeron 266 personas tratadas con orlistat y otras 269 que recibieron placebo para el análisis por intención de tratar. En ambas cohortes, las características clínicas resultaron similares en relación con la edad, la distribución por sexos, la raza, el peso, la altura, el IMC, la glucemia en ayunas, la HbA_1c y las dosis de medicación (insulina, sulfonilureas o metformina). Pese a la utilización de dosis elevadas de insulina en ambos grupos, se observó que el control de la glucemia resultaba inapropiado, medido en función de los niveles iniciales de glucemia y de HbA_1c. Asimismo, el perfil lipídico basal de ambas cohortes presentaba característicamente niveles altos de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y triglicéridos, con niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) disminuidos.

Los autores afirman que el 51.5% de los miembros del subgrupo que utilizó orlistat y el 47.6% de los sujetos del grupo placebo completaron las 52 semanas de tratamiento. Señalan que el abandono de la terapia debido a efectos adversos fue más habitual entre quienes recibieron orlistat (13%) que entre los enfermos asignados a placebo (8%), aunque estas cifras se invierten cuando los participantes abandonaron el estudio por otros motivos (37% y 46%, respectivamente).

En relación con el descenso de peso, aseguran que el orlistat se asoció con una pérdida ponderal mayor que el placebo (p < 0.001), la cual se hizo aparente a partir de la semana 8 del protocolo. Asimismo, un número mayor de pacientes del grupo de tratamiento perdió al menos el 5% de su peso inicial en comparación con el grupo placebo (p < 0.0001). De la misma manera, fueron más los sujetos en los cuales el peso disminuyó más del 10% entre quienes fueron tratados con orlistat respecto de los enfermos que recibieron placebo (p < 0.001). De un modo similar, la circunferencia de cintura se redujo de un modo más importante entre aquellos que recibieron el fármaco (p < 0.0001).

En cuanto a los parámetros de laboratorio, los investigadores destacan que la glucemia en ayunas descendió de manera más pronunciada a lo largo del año de tratamiento en los pacientes que recibieron orlistat (p = 0.02). De manera análoga, después de 52 semanas de medicación, los niveles de HbA_1c disminuyeron en mayor medida en los enfermos tratados con el fármaco (p = 0.002). Así, el 51.7% de los sujetos medicados con orlistat experimentaron una disminución de los niveles de HbA_1c > 0.5% en comparación con el 39.9% de los participantes del grupo placebo (p = 0.008). Cuando se consideró un descenso de la concentración de HbA_1c > 1%, la diferencia fue aún significativa (p = 0.013). De esta manera, el 46% de los pacientes tratados con orlistat y dieta alcanzó una concentración de HbA_1c < 8% después de un año de terapia. Se destaca que esta mejoría en el control de la glucemia con el orlistat pudo observarse incluso en los individuos que abandonaron el protocolo antes de completar el año de tratamiento propuesto. De todos modos, se reconoce que la disminución de los niveles de HbA_1c asociada con el orlistat no dependió completamente de la magnitud de la pérdida de peso. Por medio del análisis de covarianza, se determinó que las diferencias en este parámetro mantenían un nivel de significación estadística (p = 0.04) a pesar del ajuste de acuerdo con la diferencia en la pérdida ponderal.

En otro orden, los autores aseguran que el tratamiento con orlistat se asoció con una mayor reducción de la dosis de insulina (p = 0.007). Del mismo modo, en una proporción estadísticamente superior de pacientes tratados con este fármaco se logró un descenso de la dosis diaria de insulina > 5% (p < 0.001). Recíprocamente, la proporción de sujetos que debió incrementar la cantidad diaria de unidades de insulina en más del 5% fue inferior entre quienes recibieron orlistat (p < 0.001). Por otra parte, en estos pacientes se logró una reducción más importante en la dosis de sulfonilureas, si bien no se observaron diferencias entre ambos grupos relacionadas con la dosis diaria de metformina. Con la finalidad de evitar los efectos producidos por los cambios en la posología de los fármacos, se efectuó un análisis con exclusión de estas variables, en el cual se confirmó que el descenso de los niveles de HbA_1c desde el inicio del estudio hasta el cambio de dosis de los fármacos fue mayor entre los sujetos tratados con orlistat (p = 0.022).

De la misma manera, la terapia con este fármaco se relacionó con beneficios significativos, en comparación con el placebo, en cuanto a la reducción de los niveles de colesterol total, de LDLc y del cociente LDLc/HDLc. Estas variaciones en los dos primeros parámetros mencionados no se modificaron pese al ajuste estadístico que excluyó los efectos de la pérdida ponderal sobre los lípidos (p < 0.0001). No obstante, no se describieron diferencias entre ambos grupos relacionadas con los cambios en los niveles de triglicéridos, de HDLc y la presión arterial.

En cambio, la incidencia de efectos adversos gastrointestinales resultó mayor en el grupo de tratamiento (p < 0.05). De todas maneras, en ambas cohortes estos efectos indeseables fueron de grado leve a moderado. Asimismo, la prevalencia de hipoglucemia alcanzó niveles significativamente mayores en el grupo que recibió orlistat, si bien sólo 4 participantes requirieron un tratamiento médico por esta complicación.

Los autores recuerdan que, si bien la pérdida ponderal es un componente fundamental del tratamiento de los diabéticos tipo 2, el mantenimiento del peso es un objetivo difícil como consecuencia de las dificultades para sostener una dieta convencional, en especial en los sujetos que reciben insulina. En este contexto, la terapia con orlistat y dieta se asoció con un mayor descenso de peso y una optimización del control glucémico en comparación con la prescripción exclusiva de un plan de alimentación. De esta manera, el tratamiento con orlistat se asoció de modo independiente con el descenso de peso, así como también con mejoría en la concentración de HbA_1c, del perfil lipídico y la glucemia en ayunas y con la reducción en la dosis diaria de insulina a lo largo de un año de terapia.

Además, los investigadores advierten que la disminución de los niveles de HbA_1c se relaciona con un menor riesgo de complicaciones microvasculares que, en este estudio, fue comparable a los cambios producidos por el agregado de medicación oral al tratamiento con insulina. Asimismo, estas modificaciones favorables en la HbA_1c se obtuvieron pese al descenso de la dosis tanto de la insulina como de los hipoglucemiantes orales.

Por otra parte, las modificaciones en el perfil lipídico logradas con el orlistat pueden asociarse con un menor riesgo cardiovascular. Si bien no se realizó en el presente ensayo una evaluación de rentabilidad, los expertos destacan que, en estudios anteriores, se demostró que el tratamiento con orlistat de los diabéticos tipo 2 con obesidad resultó más rentable en los sujetos con hipertensión e hipercolesterolemia respecto de los pacientes diabéticos sin esas comorbilidades.

En cuanto a los efectos adversos, subrayan especialmente la mayor prevalencia de hipoglucemia entre los enfermos que recibieron orlistat, por lo cual recomiendan el monitoreo adecuado de la glucemia con reducción de la dosis de insulina en los individuos tratados con este fármaco.

Conclusiones

Los investigadores concluyen señalando que los esfuerzos destinados a lograr una pérdida ponderal de peso con tratamiento farmacológico deben considerarse como parte de la terapia de los diabéticos tipo 2 con obesidad o sobrepeso.

Especialidad: Bibliografía