Describen la Eficacia del Treprostinil en la Terapia de la Hipertensión Pulmonar

• AUTOR : Wong P
• TITULO ORIGINAL : A Medicines Management Review of Treprostinil Sodium (Remodulin^®) in Pulmonary Arterial Hypertension
• CITA : European Cardiology 6(1):2-12, Abr 2010
• MICRO : La administración subcutánea de treprostinil constituye un tratamiento seguro y eficaz de las formas moderadas a graves de hipertensión arterial pulmonar.

Introducción

La hipertensión pulmonar se define como el incremento de la presión media de la arteria pulmonar (PAP) por encima de 25 mm Hg en reposo. La hipertensión pulmonar involucra un grupo heterogéneo de enfermedades que pueden clasificarse en cinco grupos en función de su etiología, entre los que se incluye la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Esta afección se caracteriza por hipertensión pulmonar a nivel precapilar y se origina en cambios estructurales y funcionales que provocan aumento de la resistencia vascular pulmonar (RVP), insuficiencia ventricular derecha y, eventualmente, la muerte. La prevalencia de HAP se estima en 15 a 26 casos por millón de habitantes. Si bien en la niñez la distribución por sexos es simétrica, en la población adulta se describe un predominio de la enfermedad en las mujeres. Tanto las formas idiopáticas como las hereditarias alcanzan una mayor prevalencia entre los 20 y los 40 años. La disnea y la astenia representan las manifestaciones más frecuentes de la HAP y los pacientes son clasificados según la clase funcional. Este sistema de puntuación se correlaciona con la funcionalidad física y el pronóstico, así como también permite orientar las decisiones terapéuticas. La patogénesis de la HAP se caracteriza por el remodelado vascular alterado, con proliferación y migración del músculo liso, las células endoteliales y los fibroblastos. Este proceso, junto con la inflamación y la trombosis local, desencadena la reducción de la luz de los vasos, con incremento de la RVP. La hipertensión pulmonar también se asocia con elevación de los niveles de vasoconstrictores como la endotelina-1 y la serotonina, así como con la reducción de la concentración de vasodilatadores como el óxido nítrico y la prostaciclina. Si bien no se dispone de terapias curativas para la HAP, en la actualidad los tratamientos se relacionan con la optimización de la supervivencia, la clase funcional, la capacidad de ejercicio y la calidad de vida.

Opciones terapéuticas

La prostaciclina endógena es un vasodilatador que, además, se asocia con efectos antiagregantes plaquetarios y antiproliferativos. Su administración es una de las alternativas del tratamiento de la HAP moderada a grave. Por su parte, el epoprostenol es una forma sintética de esta prostaglandina que se infunde de manera continua por un catéter venoso central y se relaciona con mejoría de la capacidad de ejercicio y de los índices de supervivencia. La seguridad y eficacia de este fármaco se ha demostrado en 3 estudios abiertos y aleatorizados, en los que la administración de epoprostenol se asoció con cambios favorables en la prueba de caminata de 6 minutos (PC6M), los parámetros hemodinámicos pulmonares, la clase funcional de la disnea y la calidad de vida, entre otros. Sin embargo, la necesidad de la administración por vía intravenosa es un factor limitante y puede asociarse con complicaciones, como la infección del catéter. Entre los efectos adversos del epoprostenol se incluyen la rubicundez, las cefaleas, la diarrea y las mialgias.

Por otra parte, se dispone de dos análogos de la prostaciclina con mayor vida media que el epoprostenol. Además, tanto el treprostinil como el iloprost pueden administrarse por vía intravenosa, subcutánea o inhalatoria, mientras continúan las investigaciones para la elaboración de una formulación por vía oral. De este modo, el iloprost se emplea habitualmente por vía inhalatoria, con llegada a los alvéolos próximos a las arterias pulmonares intraacinares. De acuerdo con los resultados de estudios clínicos, las inhalaciones diarias de este fármaco se asocian con mejoría significativa en la capacidad de ejercicio y en los parámetros hemodinámicos. Entre los efectos adversos más frecuentes del tratamiento se destacan las cefaleas, el dolor mandibular y los fenómenos vasomotores. Por otra parte, debido a la duración de su acción, se requiere el uso de 6 a 9 aplicaciones diarias.

En otro orden, el bosentán es un antagonista de los receptores ET_A y ET_B de endotelinas, aprobado para el tratamiento de la HAP de clase funcional III o IV. Este agente se asocia con niveles adecuados de tolerabilidad y su eficacia se ha demostrado en estudios multicéntricos, aleatorizados y controlados. Si bien se ha descrito la aparición de hepatotoxicidad, esta reacción adversa depende de la dosis, por lo que se ha aprobado la utilización de dos dosis diarias de 125 mg, con control mensual de la función hepática. La administración de bosentán se relaciona con descenso de las concentraciones circulantes de sildenafil cuando se los utiliza de manera conjunta, con la posibilidad de reducción de los efectos terapéuticos.

El sitaxentano es un antagonista selectivo de los receptores ET_A, aún no aprobado en los EE.UU., pero que se utiliza en otros países. Este fármaco se asocia con optimización de los parámetros hemodinámicos y de la clase funcional de los pacientes con HAP, con menor incidencia de elevación de las transaminasas en comparación con el bosentán. Sin embargo, el sitaxentano inhibe el metabolismo de la warfarina, por lo que se requiere la reducción de la dosis del anticoagulante cuando se los emplea de manera conjunta.

El ambrisentano es otro antagonista de los receptores ET_A que, si bien es menos selectivo que el sitaxentano, no presenta interacciones farmacológicas con la warfarina o el sildenafil.

Por otra parte, los inhibidores de la fosfodiesterasa constituyen un grupo de fármacos que evitan la degradación del guanosín monofosfato cíclico (GMPc) por acción de la fosfodiesterasa. El incremento del GMPc provoca relajación y menor proliferación de las células del músculo liso vascular. El sildenafil es un antagonista de la fosfodiesterasa 5 que se administra por vía oral y se asocia con cambios favorables en la PC6M y la clase funcional. El tadalafilo es otro inhibidor de esta enzima que puede utilizarse, con un perfil adecuado de tolerabilidad y eficacia.

Normativas actuales

De acuerdo con las propuestas de la European Society of Cardiology y la European Respiratory Society, se recomienda la derivación de los pacientes con HAP a centros especializados para la evaluación de la reactividad vascular y la planificación del enfoque terapéutico. Se considera que sólo aquellos pacientes con respuesta aguda a la administración de vasodilatadores de acción corta (epoprostenol o adenosina por vía intravenosa o bien óxido nítrico inhalatorio) durante un cateterismo de las cavidades cardíacas derechas deben recibir dosis altas de antagonistas de los canales de calcio (ACC). En los sujetos con clase funcional III que no presentan una prueba reactiva ante el uso de vasodilatadores o que no responden a largo plazo al uso de ACC, se sugiere el uso de terapias dirigidas, como un antagonista de las endotelinas por vía oral (bosentán, sitaxentán, ambrisentán), un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (sildenafil o tadalafilo) o un prostanoide (treprostinil, epoprostenol o iloprost). El uso secuencial de estos fármacos es una alternativa en los pacientes con progresión o insuficiencia terapéutica a pesar del uso de tratamientos de primera elección.

Treprostinil sódico

El treprostinil es un prostanoide tricíclico con acciones farmacológicas similares a las descritas para el epoprostenol. La infusión de treprostinil provoca vasodilatación directa, tanto de los lechos vasculares pulmonares como sistémicos, con inhibición de la agregación plaquetaria y reducción de las presiones del circuito pulmonar. Este fármaco puede administrarse en forma continua por vía subcutánea, dado que permanece químicamente estable durante 72 horas a 37º C. La infusión intravenosa por un catéter central representa otra posibilidad, con una estabilidad de 48 horas. De esta manera, las bombas de infusión pueden recargarse cada 48 a 72 horas, a diferencia de los períodos de 12 a 24 horas, necesarios para la terapia con epoprostenol. Como consecuencia, se requiere de menor manipulación del catéter. Asimismo, el treprostinil es más estable in vivo, con una vida media de eliminación de 4.5 horas y menor riesgo de efectos de rebote ante la interrupción de su administración. El treprostinil ha sido aprobado en la mayor parte de los países de la Unión Europea, los EE.UU. y en distintos países de América latina.

La dosis recomendada para su uso por vía intravenosa es de 1.25 ng/kg/min, si bien puede reducirse a la mitad en caso de escasa tolerabilidad. El objetivo del ajuste de la dosis consiste en establecer una velocidad de administración que permita la mejoría de los signos clínicos de la HAP con minimización de los efectos adversos (cefaleas, náuseas, vómitos, inquietud, ansiedad, dolor en el sitio de infusión).

Si bien la administración de epoprostenol por vía intravenosa se considera el tratamiento de primera línea de los sujetos con HAP de clase funcional III o IV, en distintas revisiones se ha descrito que el uso de treprostinil por vía subcutánea es similar a esta terapia. En diferentes ensayos clínicos se ha demostrado la eficacia del uso subcutáneo de treprostinil en términos de la PC6M y la escala de disnea de Borg. En 2 estudios multicéntricos, aleatorizados, controlados y a doble ciego se observó que la terapia con treprostinil se vinculó con reducción de la disnea y mejoría de la capacidad de ejercicio. Por otra parte, en análisis retrospectivos se describieron beneficios potenciales en la supervivencia de los pacientes.

En relación con la infusión intravenosa, se la considera una alternativa para aquellos pacientes que no toleran la administración subcutánea como consecuencia del dolor en el sitio de aplicación. La eventual transición del uso de epoprostenol por vía intravenosa a la administración de treprostinil por la misma vía ha sido evaluada en modelos de descenso progresivo de la dosis de uno de los fármacos con incremento paulatino del restante. En al menos 2 estudios se ha señalado que el procedimiento no se asocia con efectos adversos graves o deterioro del estado clínico.

Por otra parte, el autor destaca que la administración continua de treprostinil por vía subcutánea se ha relacionado con optimización significativa de la calidad de vida de los pacientes con HAP. Asimismo, a pesar de las dificultades relacionadas con el análisis económico de la terapia de enfermedades infrecuentes, el tratamiento con treprostinil por vía subcutánea parece relacionarse con ahorro de costos en comparación con el uso de epoprostenol por vía intravenosa.

Conclusiones

La administración subcutánea de treprostinil es un tratamiento seguro y eficaz de las formas moderadas a graves de la HAP.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología