Describen la Eficacia y Seguridad de la Antitoxina Fab Polivalente para Crótalos

• AUTOR : Keating G
• TITULO ORIGINAL : Crotalidae Polyvalent Immune Fab: In Patients With North American Crotaline Envenomation
• CITA : Biodrugs 25(2):69-76, 2011
• MICRO : El autor comenta los beneficios del antídoto, su forma de uso y sus efectos adversos.

Introducción

En los Estados Unidos se producen cada año alrededor de 8 000 mordeduras por serpientes venenosas, las cuales son responsables de entre 5 y 6 muertes anuales. La mayoría de las serpientes autóctonas de este país pertenecen a la subfamilia Crotalinae; tal es el caso de la serpiente cabeza de cobre, la serpiente de cascabel y la serpiente boca de algodón, entre otras. Las manifestaciones del envenenamiento por crótalos varían de acuerdo con la especie de víbora, la ubicación de la lesión y la cantidad de veneno instilado, y van desde síntomas subclínicos o locales hasta el fallecimiento del paciente.

El veneno de los crótalos produce toxicidad local (dolor, eritema, edema, equimosis), hematológica (coagulopatía, trombocitopenia), neurológica (debilidad muscular, fasciculaciones, parestesias), y sistémica (hipotensión, taquicardia, vómitos). Incluso, luego de un correcto tratamiento inicial, los individuos envenenados pueden sufrir efectos recurrentes hasta varias semanas después, o incluso quedar con secuelas a largo plazo (por ejemplo, desfiguración del miembro).

Los lineamientos acerca del manejo del envenenamiento por crótalos recomiendan el uso inmediato de antídotos y medidas agresivas de sostén. Dado que es infrecuente que el envenenamiento produzca la muerte del paciente, este tratamiento apunta a reducir la morbilidad relacionada con aquel.

Hasta hace un tiempo, el antídoto empleado correspondía a anticuerpos de tipo IgG de origen equino que, a pesar de ser eficaces, producían una alta incidencia de reacciones anafilácticas. Estos anticuerpos dejaron de producirse, y actualmente el único antídoto disponible para el envenenamiento por crótalos es la antitoxina Fab polivalente para crótalos, un antídoto derivado de ovinos que comprende fragmentos purificados de IgG Fab.

Este artículo repasa los datos existentes sobre las propiedades farmacológicas, la eficacia terapéutica y la tolerancia de la antitoxina Fab para el manejo de los pacientes que sufren envenenamiento por crótalos norteamericanos. Para ello, el autor buscó información en las bases de datos MEDLINE, EMBASE, y en otros sitios de registro de ensayos clínicos, además de contar con la colaboración de los fabricantes del antídoto.

Mecanismo de acción del veneno de los crótalos

El veneno de los crótalos actúa en diferentes niveles. Por un lado, altera el tejido conectivo, libera mediadores inflamatorios y produce necrosis y lisis celular. La coagulopatía se produce con la ayuda de diferentes componentes del veneno, como fibrolisinas, proteasas inespecíficas y enzimas símil trombina. Otras acciones del veneno incluyen la inhibición presináptica de la liberación de acetilcolina, que provoca parálisis muscular, y la interrupción de la unión del calcio a la membrana neuronal, lo cual origina fasciculaciones musculares. También existen otros efectos cuyos mecanismos no están del todo dilucidados.

Perfil farmacológico

La antitoxina Fab polivalente para crótalos es un preparado purificado y liofilizado de fragmentos de IgG Fab polivalentes y específicos para el veneno de los crótalos, que se produce mediante la inoculación del veneno de cuatro especies de crótalos en la sangre de ovejas sanas. Luego de un procesamiento, cada dosis de antídoto queda compuesta por el mínimo de unidades neutralizantes DL50 en ratones de cada una de las cuatro IgG Fab desarrolladas. La DL50 (dosis letal 50) corresponde a la cantidad de veneno que podría ser letal en el 50% de los ratones). Una unidad neutralizante se define como la cantidad de proteínas Fab monoespecíficas necesarias para neutralizar una DL50 de cada componente venenoso.

La antitoxina Fab se une a las toxinas venenosas y las neutraliza, de modo que facilita la redistribución y eliminación de estas. Por ello es de vital importancia que el antídoto se administre en forma temprana, para evitar el deterioro clínico y prevenir las alteraciones de la coagulación sistémica.

La interacción dinámica entre el veneno y el antídoto podría explicar parcialmente algunos de los efectos a largo plazo o recurrentes que pueden verse en algunos individuos afectados. Por ejemplo, podría ser posible que algunos de los componentes venenosos se disociaran del antídoto y produjeran estas reacciones en forma tardía.

Perfil farmacodinámico

En los sujetos envenenados, la antitoxina Fab tiene una vida media de distribución de aproximadamente 2.5 horas, con un volumen de distribución de 110 ml/kg, y una vida media de eliminación de 18 horas. La fracción de antitoxina libre se excreta por vía renal, pero el tamaño de los inmunocomplejos podría dificultar su eliminación por la orina.

Eficacia terapéutica

En un estudio piloto, se observó que el puntaje promedio de la gravedad de la mordida de serpiente disminuyó de 3.9 inicial a 2.6 a las 12 horas de la aplicación del antídoto. Se produjo un caso de coagulopatía recurrente a los 14 días que se resolvió de forma espontánea, un caso recurrente de prolongación del tiempo de protrombina que se resolvió a la semana y tres casos de hipofibrinogenemia.

En los ensayos aleatorizados se vio que tanto en la administración de antitoxina Fab por demanda como reglada eran eficaces en los pacientes con envenenamiento leve o moderado, sin observarse diferencias significativas entre ambos grupos. Ninguno de los participantes del grupo reglado requirió aplicaciones adicionales del antídoto, mientras que 8 sujetos (50%) del grupo de aplicación por demanda requirieron dosis extra durante las primeras doce horas.

En forma similar, en un trabajo observacional los expertos comprobaron la eficacia del antídoto contra el veneno de una serpiente fuera de las cuatro especies que se utilizan para la generación de la antitoxina, lo cual demuestra su protección cruzada.

Asimismo, en un ensayo retrospectivo multicéntrico se vio que la gravedad del envenenamiento mejoraba de forma importante con la administración del antídoto, debido a la disminución del puntaje de 5 a 1 luego de su aplicación.

En otros estudios retrospectivos, se observó un buen control de la inflamación inicial y de las alteraciones hematológicas como prolongación del tiempo de protrombina o hipofibrinogenemia. En pacientes con neurotoxicidad por envenenamiento, la antitoxina Fab logró revertir rápidamente los síntomas, que consistían en fasciculaciones, debilidad muscular y parestesias.

Tolerancia

El tratamiento intravenoso con la antitoxina Fab fue bien tolerado en general. Se produjeron reacciones agudas de hipersensibilidad en menos del 20% de los pacientes. Estas consistieron en urticaria, tos, disnea y sibilancias. De los pacientes que requirieron tratamiento, todos respondieron a los antihistamínicos, glucocorticoides o salbutamol.

Posología y administración

Las recomendaciones vigentes sugieren aplicar el antídoto lo más pronto posible luego de la mordedura del crótalo en los pacientes con signos de envenenamiento progresivo, para prevenir su deterioro clínico y evitar los trastornos de la coagulación. En los ensayos clínicos se demostró que la antitoxina Fab es eficaz si se administra dentro de las seis horas de la mordedura.

La dosis inicial recomendada es entre 4 y 6 campos. Luego del aplicación de la primera dosis, los pacientes deben quedar en observación durante al menos una hora para garantizar el control inicial; de no lograrse este objetivo, puede repetirse otra dosis igual a la anterior.

Después de lograr el control inicial, se recomienda la aplicación de dos ampollas de antitoxina Fab cada 6 horas durante al menos 18 horas. No se requieren ajustes de dosis en los pacientes pediátricos.

Debido al riesgo de complicaciones hematológicas tardías o recurrentes, se sugiere un monitoreo estricto durante una semana como mínimo en busca de signos de trombocitopenia, hipofibrinogenemia y coagulopatía.

Situación actual de la antitoxina Fab polivalente para crótalos

Actualmente, la antitoxina Fab polivalente para crótalos está aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento de los pacientes que sufren envenenamiento por crótalos norteamericanos. Este antídoto es eficaz para los envenenamientos de cualquier gravedad si se administra dentro de las 6 horas de la mordida. La función de la antitoxina consiste en detener la progresión de los efectos locales y minimizar las alteraciones hematológicas, neurológicas y sistémicas.

Conclusión

La antitoxina Fab es por lo general bien tolerada. El efecto adverso más frecuentemente observado consiste en reacciones de hipersensibilidad aguda, que pueden resolverse en forma espontánea o con un correcto tratamiento de sostén.

Más allá del correcto tratamiento, algunos sujetos pueden experimentar efectos recurrentes o tardíos, por ejemplo coagulopatía. En estos casos puede ser necesario realizar más aplicaciones del antídoto.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica