Describen la Farmacocinética Clínica de la Metformina

• AUTOR : Graham G, Punt J, Williams K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Clinical Pharmacokinetics of Metformin
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 50(2):81-98, 2011
• MICRO : En esta revisión se comentan los parámetros farmacocinéticos de la metformina y cuestiones sobre su dosificación.

 

Introducción

La metformina es el hipoglucemiante oral más utilizado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. A diferencia de las sulfonilureas, este fármaco raramente se asocia con la aparición de hipoglucemia o aumento de peso. Además, es la droga de primera línea para el tratamiento de los pacientes que recibieron recientemente el diagnóstico diabetes, sin importar su edad.

El objetivo de esta revisión fue resumir los parámetros farmacocinéticos de la metformina. Los investigadores también determinaron si existen variables genéticas de los transportadores relacionadas con las variaciones interindividuales de estos parámetros y con la respuesta al fármaco.

Materiales y métodos

Los autores buscaron información en las bases de datos Medline y Embase hasta noviembre de 2010, con palabras clave como metformina, farmacocinética, metabolismo, vida media y farmacodinamia, entre otras. Se incluyeron todos los informes relevantes sin importar su idioma.

Farmacocinética luego de la administración por vía oral

Después de una dosis única, el pico de concentración plasmática de metformina se produce dentro de las 3 horas y varía entre 1.0 mg/l y 1.6 mg/l luego de una dosis de 500 mg, pero puedes llegar a 3 mg/l si se administra una dosis de 1 500 mg. Esta concentración plasmática desciende rápidamente luego de una dosis única por vía oral, con una vida media de aproximadamente 20 horas.

Su absorción gastrointestinal es incompleta, con una biodisponibilidad altamente variable entre las diferentes personas, pero que en general ronda el 55%. Se recomienda tomar este fármaco con las comidas, para reducir la incidencia de efectos adversos gastrointestinales. Entre el 20% y el 30% de la dosis administrada por vía oral puede recuperarse en heces, lo cual refleja la proporción no absorbida, ya que no se encuentra metformina en heces luego de la administración por vía intravenosa. En cambio, cuando se administran dosis múltiples, por ejemplo 1 000 m g dos veces por día, la concentración plasmática promedio de metformina varía entre 0.4 mg/dl y 1.3 mg/dl. La vida media es de aproximadamente 5 horas para los individuos con buena función renal.

Aparentemente no se produce una acumulación significativa de metformina durante el tratamiento con múltiples dosis. El área bajo la curva de concentración en función del tiempo a los 4 días luego la administración cada 12 horas es muy similar a la que se observa el primer día; sin embargo, se observan concentraciones 95% superiores a las que podrían predecirse sobre la base de los parámetros farmacocinéticos. Esto probablemente se deba a la fase tardía de eliminación lenta.

Los parámetros farmacocinéticos con una dosis única son similares para las presentaciones de liberación inmediata y prolongada; no obstante, cuando se evalúan las dosis múltiples, puede observarse que la concentración plasmática pico se alcanza mucho más tarde con los comprimidos de liberación prolongada (entre las 7 y 8 horas posteriores a la ingesta). Con una dosis de 2 000 mg, el pico plasmático varía entre 0.16 mg/l y 1.8 mg/l; no obstante, este rango no parece tener significación clínica.

Si bien puede presentarse intolerancia gastrointestinal con ambas presentaciones, en general los comprimidos de liberación prolongada son mejor tolerados. Además, debido a que este tipo de presentación permite un régimen de una sola toma diaria, facilita la adhesión de los pacientes.

Farmacocinética luego de la administración por vía endovenosa

La concentración plasmática de la metformina cae rápidamente después de la aplicación por vía intravenosa. Si bien luego de múltiples dosis este fármaco adquiere una vida media relativamente larga, gran parte de su eliminación se produce durante la fase temprana.

Transportadores de la metformina por vía oral

El principal transportador gastrointestinal de este fármaco es el de monoaminas de la membrana plasmática, que se encuentra en la cara luminal de los enterocitos. También existen otros transportadores, por ejemplo, los OCT1 y OCT3, que son los transportadores hepáticos de metformina y se encuentran en la membrana basolateral de los hepatocitos, pero también pueden hallarse en muchos otros tejidos, como el músculo esquelético, donde la metformina ejerce gran parte de su acción.

Distribución

La metformina no circula unida a proteínas plasmáticas. Su volumen de distribución a las 8 a 12 horas luego de la administración por vía endovenosa varía entre 63 litros y 276 litros. Cuando se emplea un régimen de dosis múltiples, el volumen de distribución puede alcanzar los 300 litros. Este valor indica que existe una captación tisular considerable de metformina.

Un dato interesante acerca de la distribución de la metformina consiste en la participación de los eritrocitos. Luego de una dosis única, la concentración pico de metformina es muy superior en el plasma que en los glóbulos rojos. A continuación, se produce un descenso de la concentración plasmática, mucho más rápido que el de la concentración eritrocitaria, y, luego de 6 horas, la concentración en los hematíes excede la plasmática. Sin embargo, la vida media terminal de esta droga es de 20 horas, tanto en los eritrocitos como en el plasma y la orina.

Cuando se utilizan dosis a largo plazo, la concentración en los glóbulos rojos fluctúa mucho menos que la plasmática. También se ha sugerido que la monitorización de la concentración eritrocitaria de metformina puede ayudar a mejorar la optimización de la dosis y evaluar la exposición a la droga durante los días previos.

La metformina durante el embarazo y la lactancia

Este fármaco atraviesa la placenta y llega al feto en concentraciones ligeramente menores a las maternas; sin embargo, si la dosis no se ajusta, la concentración plasmática materna es menor en las mujeres embarazadas que en aquellas no gestantes, debido a su mayor tasa de filtrado glomerular.

Con respecto a la lactancia, el transporte de metformina hacia la leche materna es mínimo, y se calcula que no excede el 0.3% de la dosis materna.

Eliminación

La metformina se elimina principalmente por la orina, sin sufrir modificación alguna. Además, parte de la droga administrada por vía oral puede encontrarse en las heces.

La edad constituye una variable independiente que se asocia en forma negativa con la eliminación renal de esta droga. Por otra parte, la función renal también tiene una relación directa con su depuración; éste es un factor que debe tenerse en cuenta para ajustar la dosis, especialmente porque muchos pacientes diabéticos presentan alteraciones renales.

Las variantes genéticas de los transportadores de metformina y su relación con la respuesta la droga

Algunas de las variantes genéticas asociadas con menor actividad de los transportadores OCT1 in vitro incluyen Arg61Cys, Met420del y Gly465Arg. La más común de éstas es la variante Met420del, con una frecuencia del 18.5% entre los individuos caucásicos. No obstante, la relevancia clínica de estas variantes no se ha comprobado in vivo.

Conclusiones

Los efectos clínicos de la metformina aparecen en forma progresiva a lo largo de varios días de tratamiento. Los expertos no han detectado incidencia de acidosis láctica con concentraciones plasmáticas de hasta 2.5 mg/l en la fase de meseta, por lo cual proponen este valor como tope para evitar la toxicidad metabólica. Sin embargo, destacan que este tope no se refiere a la concentración máxima necesaria para normalizar los niveles de glucemia de cada paciente. Por lo tanto, en necesario realizar controles estrictos de las concentraciones plasmáticas de metformina y su correlación con los valores de glucemia, hemoglobina glucosilada y lactato para asegurar que el fármaco cumpla su objetivo terapéutico.

Los expertos también sugieren algunas pautas para un mejor control y evaluación de la dosis de metformina: en principio, la administración de metformina debe iniciarse con dosis bajas para minimizar los efectos adversos gastrointestinales. La dosis debe aumentarse hasta un máximo de

2 500 mg/día a 3 000 mg/día en los pacientes con función renal normal. La respuesta de cada individuo debe evaluarse mediante la determinación de la glucemia en ayunas y, sobre todo, de la hemoglobina glucosilada.

Debido a las variaciones interindividuales de la biodisponibilidad de este fármaco, de sus parámetros farmacocinéticos y de la respuesta de los pacientes, los expertos recomiendan ajustar las dosis en forma personalizada. La dosis máxima de metformina debe disminuirse en forma proporcional a la reducción del clearance de creatinina.

En la práctica clínica no suelen evaluarse las concentraciones plasmáticas de esta droga; no obstante, los investigadores consideran que ésta parece una estrategia útil para constatar la seguridad de la dosis empleada, especialmente en los sujetos con un clearance de creatinina menor de 60 ml/min. También es recomendable chequear las concentraciones plasmáticas en los pacientes que no responden a la medicación. En esta población es importante identificar a qué se debe la falta de adhesión al tratamiento durante la entrevista clínica.

En el caso de que aparezca cualquier manifestación de insuficiencia renal aguda, la administración de metformina debe suspenderse inmediatamente. Esta precaución debe tomarse sobre la base de la alta incidencia de pacientes con insuficiencia renal aguda que presentan acidosis láctica. La misma recomendación rige para los individuos con insuficiencia cardíaca aguda u otras alteraciones que aumentan en el riesgo de acidosis láctica e insuficiencia renal. Finalmente, para los pacientes con niveles bajos de transportadores puede ser necesario emplear dosis mayores de metformina para lograr una respuesta adecuada.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología