Describen la Farmacocinética de una Combinación de Glimepirida y Metformina de Liberación Prolongada en Dosis Fijas

• AUTOR : Kim K, Soo Lim K, Kyung-Sango Y
• TITULO ORIGINAL : Pharmacokinetics of A Fixed-Dose Glimepiride/Sustained-Release Metformin Combination
• CITA : International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 50(2):142-149, 0
• MICRO : La administración de una tableta combinada de glimepirida/metformina LP 2 mg/500 mg en dosis fija posee un perfil farmacocinético similar al de la glimepirida.

Introducción

La metformina es un fármaco antidiabético ampliamente utilizado, dado que se asocia con menor aumento de peso y menos episodios de hipoglucemia que la insulina. En general, la monoterapia con metformina se recomienda inicialmente en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, junto con modificaciones del estilo de vida, Sin embargo, si el nivel de glucemia no logra controlarse en forma adecuada, deben emplearse otros tipos de hipoglucemiantes.

Las sulfonilureas son prescritas para los sujetos con diabetes mellitus tipo 2 y logran normalizar los valores de glucosa en sangre en más del 80% de los pacientes que las reciben. No obstante, estas sustancias pueden inducir hipoglucemia, y su administración crónica se asocia con aumento de peso, lo cual podría empeorar la alteración de la sensibilidad a la insulina. La glimepirida es un fármaco que pertenece a la segunda generación de sulfonilureas y tiene una acción prolongada.

La glimepirida y la metformina suelen indicarse en conjunto en ciertos pacientes para mejorar el control glucémico y disminuir los riesgos de eventos adversos. Sin embargo, el uso de múltiples medicamentos antidiabéticos a menudo conduce a problemas de adhesión en los pacientes. Esto puede evitarse si se utilizan combinaciones farmacológicas orales en dosis fijas, que disminuyen el número de comprimidos por tomar.

De todas formas, cuando se combinan la glimepirida y la metformina pueden surgir algunos problemas. Mientras que la glimepirida se prescribe una o dos veces al día, la metformina se administra más de dos veces al día y se ha asociado con problemas gastrointestinales. En los últimos años, las limitaciones de la metformina han sido superadas por la creación de los fármacos de liberación prolongada (LP), que pueden ingerirse una vez al día. Recientemente, se ha lanzado una combinación de metformina y glimepirida de liberación prolongada.

En este estudio de farmacocinética descriptiva, se investigaron los perfiles farmacocinéticos de las tabletas combinadas con dosis fija de glimepirida/metformina LP 2 mg/500mg, en comparación con una única administración diaria de glimepirida/metformina de liberación inmediata (LI) 2 mg/500 mg dos veces al día o de glimepirida/metformina LI 1 mg/250 mg.

Materiales y métodos

Doce varones coreanos sanos de entre 20 y 29 años fueron incluidos voluntariamente para participar en este estudio. El peso corporal de cada sujeto (entre 53.6 y 81.0 kg) se encontraba dentro del 20% de su peso corporal ideal (kg; calculado como [altura en cm – 100) x 0.9). Los criterios de exclusión fueron el tratamiento con cualquier medicamento de venta bajo receta dentro de los 14 días previos al ensayo o durante este, abuso de nicotina, drogas o alcohol y antecedentes de reacciones alérgicas o adversas a la metformina, glimepirida o cualquier otra relacionada con los fármacos.

Este estudio se realizó como un estudio abierto, aleatorizado, de 3 tratamientos, en 3 períodos y con 3 secuencias. Los fármacos utilizados fueron una dosis única de glimepirida/SR mg de metformina 2 mg/500 (comprimido experimental), una dosis única de glimepirida/metformina LI 2 mg/500 mg (comprimido control 1), y 2 dosis de glimepirida/metformina LI 1 mg/250 mg (comprimido control 2), administradas con un intervalo de 12 horas. La tableta glimepirida/metformina LP utilizada en este estudio se compone de tres capas: la capa matriz, donde el HCl de metformina se mezcla con macromoléculas hidrófilas que controlan la liberación del fármaco; la capa de revestimiento intermedio, compuesta por macromoléculas hidrófilas para la liberación independiente de la metformina de la capa interior y de la glimepirida de la capa exterior; y la capa de revestimiento, formada por macromoléculas hidrófilas que contiene glimepirida. Cuando la tableta es deglutida, la capa de glimepirida se librea rápidamente. A continuación, el fluido gastrointestinal penetra en el comprimido y produce la hidratación y expansión de las macromoléculas hidrófilas. De esta forma, se logra la difusión de los fármacos, lo cual resulta en la liberación lenta del HCl de metformina de la matriz, independientemente del pH.

Los doce voluntarios fueron asignados aleatoriamente a un grupo de partida con una secuencia de tratamientos predefinida. Cada grupo estuvo compuesto por 4 sujetos. En todos los grupos, después de un ayuno nocturno de al menos 10 horas, los sujetos realizaron una comida estandarizada, y luego recibieron el fármaco asignado. En uno de los grupos, las secuencias de tratamiento se llevaron a cabo de la siguiente forma: el primer día del estudio, 30 minutos después del inicio de la ingesta se les administró una dosis única de glimepirida/metformina LP 2 mg/500 mg con 240 ml de agua. Los sujetos se mantuvieron en ayunas hasta 4 horas después de la administración del compuesto. Los participantes fueron internados 12 horas antes de recibir la primera dosis y fueron externados 32 horas después de esta. Al cabo de una semana, se les administró una dosis única de glimepirida/metformina LI 2 mg/500 mg y 1 semana después, dos dosis de glimepirida/metformina LI 1 mg/250 mg separadas por un intervalo de 12 horas, respetando las mismas condiciones de ayuno para ambas dosis (Figura 1). Los otros dos grupos siguieron diferentes secuencias de tratamiento. La visita de control posterior al estudio se realizó entre 6 y 8 días después de la administración del fármaco de la última secuencia (días 20 a 22) para evaluar el perfil de seguridad de las sustancias.

Se tomaron muestras de sangre antes de la primera dosis y en varios puntos en el tiempo hasta 30 horas después de la dosis en los 3 grupos. Los datos de cada sujeto fueron analizados a fin de determinar la concentración plasmática en función del tiempo para la glimepirida y la metformina, y los siguientes parámetros farmacocinéticos: concentración plasmática máxima de cada agente (Cmáx), tiempo en la Cmáx (tmáx), vida media terminal (t ½), área individual bajo la curva de concentración en función del tiempo (ABC) de 0 a 24 horas (ABC24) y ABC extrapolada al infinito (ABCinf). En el caso del comprimido control 2, el ABC24 se calculó como la suma de las ABC de 0 a 12 horas (ABC 0 a 12) y de 12 a 24 horas (ABC 12 a 24).

Las reacciones adversas farmacológicas fueron identificadas mediante la entrevista médica, el examen físico, el control de los signos vitales y la realización de electrocardiogramas y análisis bioquímicos, hematológicos y de orina a intervalos regulares predefinidos durante todo el estudio.

Resultados

Después de la administración de una única dosis de comprimido experimental y comprimido control 1, los valores medios de tmáx de glimepirida fueron de 4.0 horas y 3.5 horas, respectivamente; los niveles máximos de glimepirida obtenidos con el comprimido control 2 se observaron a las 3.5 horas y presentaron patrones similares de disminución exponencial como las otras dos formulaciones (Figura 2). No se encontraron diferencias significativas en los valores medios del ABCinf entre los tres grupos de tratamiento. La vida media terminal de la glimepirida para el comprimido experimental y el comprimido control 1 fue en promedio de 9.2 y 8.2 horas, respectivamente. No hubo diferencias evidentes en los valores del ABC24 de glimepirida entre el comprimido experimental y los comprimidos de control (Tabla 1). Los valores individuales del ABC24 entre los tratamientos no mostraron diferencias significativas; la variabilidad interindividual fue mayor que la intraindividual (la que sufría cada participante entre los distintos tratamientos) (Figura 4).

La curva de concentración plasmática en función del tiempo promedio para la metformina reveló que llegó a su máximo entre las 4.0 y 8.0 horas para el comprimido experimental, entre las 2.0 y 4.0 horas para el comprimido control 1 y entre 1.0 y 4.0 horas para el comprimido control 2 (Figura 3) y, luego, disminuyó en forma monoexponencial. Los parámetros farmacocinéticos tales como la Cmáx promedio, el ABC24 y el ABCinf mostraron diferencias de acuerdo con el comprimido administrado. La media geométrica (IC del 95%) calculada para los valores del ABC24 de la metformina fue, en comparación con los valores estimados para los comprimidos control 1 y 2, de 0.87 (0.74 a 1.03) y 0.75 (0.63 a 0.88), respectivamente (Tabla 1). Los parámetros individuales del ABC24 mostraron una gran variabilidad intraindividual entre los tratamientos, así como la variabilidad interindividual (Figura 4). Con respecto a las concentraciones máximas, la Cmáx del comprimido experimental fue comparable a la del comprimido control 2, más que a la del comprimido control 1. La formulación LP alcanzó su máximo más tarde que los comprimidos control 1 y 2 (Figura 5), lo cual demuestra su liberación lenta.

En cuanto a la seguridad, se registraron en total 8 casos de reacciones adversas farmacológicas. Todos los eventos adversos fueron de gravedad leve. Cuatro de ellos se produjeron en el grupo que utilizó los comprimidos control 1 y los otros cuatro eventos sucedieron en el grupo que recibió los comprimidos control 2. Los eventos adversos reportados como posiblemente relacionados con los comprimidos control 1 fueron cefalea y mialgias, mientras que los relacionados con los comprimidos control 2 fueron mareo postural, fatiga y sensación de calor.

Discusión

La combinación de metformina y una sulfonilurea a menudo se prescribe para los pacientes que sufren diabetes mellitus tipo 2. Además, los comprimidos que contienen una dosis fija de metformina y una sulfonilurea (por ejemplo, gliburida y glipizida han demostrado ser superiores a la monoterapia con cualquiera de los agentes para el control glucémico). En este estudio, la formulación LP mostró alcanzar una aceptable exposición sistémica a la glimepirida, que estaba indicada originalmente una vez al día. Sin embargo, la dosis única de glimepirida/metformina LP 2 mg/500 mg logró mayores valores de tmáx y menores valores de ABC24 para la metformina; las proporciones medias geométricas fueron de 0.87 (0.74 a 1.03) y 0.75 (0.63 a 0.88) cuando se comparó el comprimido experimental con los comprimidos control 1 y 2, respectivamente.

La glimepirida reveló parámetros farmacocinéticos similares a los reportados previamente en pacientes diabéticos tratados únicamente con glimepirida. No obstante, la vida media de la glimepirida en el comprimido control 2 no pudo ser calculada debido al truncamiento del esquema de muestreo para el régimen de dosificación de dos veces al día de dicho comprimido. El programa de muestreo, que se prolongó hasta 30 horas luego de la administración de la primera dosis (hora 0), no reveló la verdadera vida media de eliminación de la segunda dosis administrada a la hora 12 (Figura 1).

Con respecto a la metformina, los perfiles farmacocinéticos de la formulación LP fueron diferentes de las otras dos formulaciones. Como se esperaba, el tmáx de la formulación LP fue prolongado; sin embargo, el ABC24 de dicha formulación fue menor que el de los comprimidos de liberación inmediata. Teniendo en cuenta que los datos fueron recogidos a partir de solo 12 voluntarios sanos, sacar una conclusión general sobre las características farmacológicas de las tabletas de glimepirida/metformina LP puede ser difícil, especialmente debido a que una disminución de entre un 13% y un 25% no es relativamente importante, ya que en general hay un 40% de variabilidad interindividual de aclaramiento. Esto implica que la formulación de glimepirida/metformina LP se puede prescribir una vez al día, dado que existe equivalencia terapéutica a pesar de que la formulación LP haya mostrado una menor biodisponibilidad.

Algunos estudios previos han evaluado los agentes antidiabéticos a partir de factores farmacodinámicos, tales como cambios en la glucosa plasmática en ayunas o en la hemoglobina glicosilada (HbA1C).En un trabajo se vio que las tabletas combinadas con dosis medias de 708 mg de metformina y 3.5 mg de gliburida producían efectos farmacodinámicos similares a los observados con las monoterapias con 1500 mg de metformina y 6.6 mg de gliburida, respectivamente. Esto sugiere que la respuesta farmacocinética y farmacodinámica es relativamente plana y que los parámetros farmacocinéticos aislados pueden no ser capaces de dar cuenta de los efectos farmacodinámicos de los agentes combinados (en este caso, una sulfonilurea más metformina).

En resumen, los resultados de este estudio sugieren que la administración de una tableta combinada de glimepirida/metformina LP 2 mg/500 mg en dosis fija posee un perfil farmacocinético similar al de la glimepirida, pero con un mayor tmáx y un ABC24 ligeramente menor para la metformina en comparación con los observados con la administración de glimepirida/metformina LI 2 mg/500 mg una vez al día y de glimepirida/metformina LI 1 mg/250 mg dos veces al día.

Ref : ENDO.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología