Describen la Función Específica de la Oxitocina en Relación con la Saciedad para los Hidratos de Carbono

• AUTOR : Olszewski P, Klockars A, Levine A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Molecular, Immunohistochemical, and Pharmacological Evidence of Oxytocin’s Role as Inhibitor of Carbohydrate but not Fat Intake
• CITA : Endocrinology 151(10):4736-4744, Oct 2010
• MICRO : La oxitocina integra la regulación del equilibrio energético, ya que la actividad de las neuronas oxitocinérgicas coincide con la finalización de las comidas.

Introducción

La oxitocina es un nonapéptido que se sintetiza en el hipotálamo para ser liberado desde la región posterior de la hipófisis hacia la circulación sistémica. Entre sus funciones se reconocen la regulación de la conducta sexual, la percepción del dolor, la lactancia y el parto, así como la inhibición de las conductas relacionadas con la ingesta de alimentos. Este efecto anorexígeno es similar en varones y en mujeres.

De acuerdo con distintos investigadores, el contenido cerebral de oxitocina se asocia con la regulación de la ingestión de alimentos, no sólo por su actividad sobre la motilidad y el control de la distensión gástrica, sino también como parte de la respuesta al incremento de la osmolaridad plasmática que acompaña a la ingesta de nutrientes. En modelos experimentales con animales genomodificados (ratones KO) que no expresan oxitocina, se ha señalado que los efectos anorexígenos de esta hormona podrían ser específicos para determinados nutrientes, como los hidratos de carbono. Sobre la base de estas experiencias, se postula que la oxitocina es un mediador de la saciedad para estas moléculas, incluida la sucrosa.

De todos modos, esta hipótesis requiere confirmación a partir de datos obtenidos con roedores sin alteraciones del genoma relacionadas con la oxitocina. En el presente análisis, se describen los resultados de un estudio en el cual se evaluó la participación de esta hormona en la regulación de la ingesta de hidratos de carbono y de lípidos en animales de experimentación.

Materiales y métodos

Se seleccionaron ratones de alrededor de 28 g de peso con libre disponibilidad de acceso al agua y a los alimentos. Los ejemplares habían participado de un estudio previo de comparación del uso de sucrosa o de lípidos intravenosos, por lo cual se les permitió un período de reposo farmacológico previo de 8 a 10 días.

Después de un ayuno previo, se sustituyó el aporte de agua de las jaulas ya sea por una solución de sucrosa al 10% o bien por un preparado de lípidos intravenosos al 4.1%. Una hora después del comienzo de la ingesta o una hora después de su finalización, se indujo anestesia profunda y se inició la perfusión intraaórtica de paraformaldehído, con el objetivo de visualizar la inmunorreactividad de la proteína c-Fos en las neuronas que expresaban oxitocina. Esta experiencia se fundamentó en trabajos previos que señalaban que la máxima inmunorreactividad para esta molécula se describe hacia los 60 a 90 minutos posteriores a la activación neuronal.

Se disecó el cerebro de cada ejemplar de experimentación, con la producción de cortes histológicos de 50 µm de espesor. En cada preparado se efectuaron tinciones para c-Fos y para oxitocina, incluidos los segmentos correspondientes al núcleo paraventricular del hipotálamo. Por otra parte, se llevaron a cabo análisis mediante reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (PCR-TR) para cuantificar la expresión del gen de la oxitocina.

En una segunda experiencia, se administró a otro grupo de roedores una solución de sucrosa o una formulación isocalórica de lípidos durante 48 h, mientras que 8 ejemplares permanecieron como control con ingesta aislada de alimentos. Los animales fueron sacrificados para el análisis de la expresión de oxitocina a nivel del hipotálamo mediante PCR-TR.

En otro orden, en otro grupo de ratones se inició alimentación con sucrosa y lípidos durante 2 días. Durante otros 5 días se evaluó la preferencia individual de cada ejemplar en relación con una u otra solución. Sobre la base de estos datos, se dividió a los animales en tres grupos, según optaran por un predominio de lípidos, hidratos de carbono o un consumo intermedio. Después de 3 semanas, se removieron las soluciones de las jaulas y se continuó la nutrición con alimentación convencional durante otros 21 días para efectuar reposo farmacológico y evitar modificaciones en el nivel de expresión genética. En estos ejemplares también se determinó la expresión de oxitocina por medio de PCR-TR.

Asimismo, se evaluaron los efectos de la administración intraperitoneal de distintas dosis de L-369899 (un antagonista del receptor de oxitocina) en comparación con un placebo (solución fisiológica) en términos de la ingesta de alimento convencional, solución de sucrosa al 10%, solución de lípidos al 4.1% o ambas.

Los datos obtenidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas y se definió como significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Los estudios de inmunohistoquímica permitieron reconocer un mayor número de neuronas activas con expresión de oxitocina en el núcleo paraventricular del hipotálamo en aquellos animales que habían terminado de consumir sucrosa o lípidos, en comparación con los ejemplares que iniciaban la ingesta (p = 0.016 y p = 0.011, en orden respectivo). Sin embargo, el porcentaje de células productoras de oxitocina fue significativamente mayor en aquellos animales que recibieron hidratos de carbono (p = 0.037). Se agrega que los niveles hipotalámicos de ARN mensajero (ARNm) para la oxitocina resultaron más elevados en aquellos ejemplares a los que se le permitió el acceso a una dieta enriquecida con sucrosa, en comparación con los que recibieron alimentos enriquecidos con lípidos (p = 0.009). En cambio, los roedores que integraban el grupo de control que consumió alimento convencional, caracterizado por su alto contenido en hidratos de carbono, presentaban concentraciones de ARNm para la oxitocina similares a las de los ratones que habían recibido sucrosa (p = 0.178), pero un nivel más elevado que los que habían consumido lípidos (p = 0.043).

Si bien el consumo de sucrosa y lípidos se asoció con diferencias en la expresión de los genes de la oxitocina en el hipotálamo, en aquellos roedores que habían presentado una preferencia específica por uno u otro nutriente no se reconocieron diferencias en los niveles basales de ARNm para la oxitocina.

Por otra parte, la administración de L-368899 en los ejemplares que habían tenido acceso exclusivamente al alimento convencional no se vinculó con cambios en la cantidad de nutrientes ingeridos en el período posterior o el patrón de ingesta de agua. No obstante, la aplicación intraperitoneal de este antagonista del receptor de oxitocina se asoció con cambios en el consumo de hidratos de carbono. Así, la indicación de 1 o 3 mg/kg de L-368899 provocó un aumento significativo de la ingestión de sucrosa, sin modificaciones en la cantidad total de calorías consumidas. Del mismo modo, la inyección de este producto indujo una mayor inmunorreactividad para la proteína c-Fos en diferentes áreas del sistema nervioso asociadas con la regulación de la energía y de la conducta alimentaria vinculada con mecanismos de recompensa, como los núcleos paraventricular, arciforme y central de la amígdala, entre otros.

Discusión

En el enfoque tradicional del papel de la oxitocina en la regulación de la ingesta de nutrientes, se ha puesto énfasis en que este péptido facilita la terminación del proceso de alimentación por medio de una respuesta protectora, atribuida a la distensión gástrica y los cambios en la osmolaridad. En estudios posteriores se describió la presencia de respuestas por parte de las neuronas oxitocinérgicas del tronco cerebral ante la estimulación por la leptina, una hormona producida por los adipocitos. En modelos con ratones KO se propuso la existencia de una función crucial de la oxitocina en términos de la regulación de la ingesta de hidratos de carbono, ya que la deleción del gen de este péptido se asocia con un incremento de la preferencia por la sucrosa sin modificaciones de la ingesta de lípidos.

En el presente estudio se observó un incremento en la actividad de las neuronas que expresaban oxitocina en el núcleo paraventricular del hipotálamo, en coincidencia con la finalización de la conducta de ingestión de alimentos, tanto con alto contenido de hidratos de carbono como de lípidos. Por lo tanto, se postula que la oxitocina es un inhibidor de la ingesta de alimentos en forma independiente de su contenido, textura, sabor o densidad calórica. De todos modos, la expresión de c-Fos en las neuronas de los animales que habían recibido sucrosa duplicaba la de los ejemplares que ingirieron lípidos, por lo cual el sistema oxitocinérgico parece más sensible a los hidratos de carbono que a las sustancias grasas. Esta hipótesis se confirmó mediante la realización de PCR-TR, con la cual se verificó que el consumo de sucrosa se asociaba con un mayor contenido de ARNm para la oxitocina en el hipotálamo de los roedores que habían recibido sucrosa.

Estos resultados corroboraron la información reunida en estudios previos con ratones KO. De todos modos, el contenido hipotalámico de ARNm para la oxitocina no parece ser un indicador de las preferencias de cada animal en relación con los hidratos de carbono o los lípidos. Sin embargo, la administración de un antagonista de los receptores de oxitocina permitió clarificar el papel de esta hormona en el control de la ingesta de alimentos, ya que esta intervención fue eficaz para modificar la ingestión de hidratos de carbono, aunque no se asoció con variaciones en el consumo de lípidos.

En este contexto, los expertos afirman que, sobre la base de estos resultados y de experiencias previas, la oxitocina forma parte de la regulación del equilibrio energético, ya que la actividad de las neuronas oxitocinérgicas coincide con la finalización de las comidas. Asimismo, esta hormona interactúa con otros biomarcadores, como la leptina y el factor tipo 1 similar al glucagón. Concluyen que estos resultados pueden orientar hacia la creación de péptidos con fines anorexígenos dirigidos a un componente particular de la dieta, ya que la saciedad no parece representar un proceso único y generalizado.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología