Describen la Influencia de los Polimorfismos Genéticos sobre la Respuesta al Metilfenidato en Caso de Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad

• AUTOR : Hong S, Kim J, Yoo H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Dopaminergic and Noradrenergic Gene Polymorphisms and Response to Methylphenidate in Korean Children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: Is there an Interaction?
• CITA : Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 22(5):343-352, Oct 2012
• MICRO : Los genes candidatos asociados con la aparición de trastorno por déficit de atención e hiperactividad se relacionan con los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico y parecen influir sobre la respuesta al tratamiento farmacológico.

Introducción y objetivos

Se estima que el 3% a 7% de los niños en edad escolar tienen trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Esta enfermedad tiene un componente hereditario y se caracteriza por inatención e hiperactividad/impulsividad. Los genes candidatos asociados con la aparición de TDAH se relacionan con los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico y parecen influir sobre la respuesta al tratamiento farmacológico.

El metilfenidato es una droga de primera línea para el tratamiento de los pacientes con TDAH que puede resultar eficaz en aproximadamente el 70% de los casos. Su mecanismo de acción se relaciona con los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico; en consecuencia, los genes asociados con estos sistemas pueden afectar la respuesta terapéutica al metilfenidato.

Los sistemas polimórficos más estudiados en cuanto a la respuesta al metilfenidato son el número variable de repeticiones en tándem (NVRT) ubicado en la región 3’ no traducida (3’NT) del gen del transportador de dopamina (DAT1) y el NVRT del exón III del gen del receptor dopaminérgico D4 (DRD4). Los individuos homocigotos para el alelo DAT1 de 10 repeticiones mostraron menor respuesta al metilfenidato, aunque la información al respecto es heterogénea. Asimismo, el alelo de 7 repeticiones del exón III del gen DRD4 se asoció con un menor nivel de respuesta al metilfenidato. No obstante, en niños coreanos con TDAH, el alelo DRD4 de 4 repeticiones fue más frecuente en comparación con el de 7 repeticiones y se asoció con respuesta más adecuada al tratamiento.

El efecto de los polimorfismos de los genes noradrenérgicos sobre la respuesta al tratamiento con metilfenidato no fue estudiado en profundidad. Según la información disponible, la presencia del polimorfismo C-1291G del alelo G (polimorfismo MspI) en el gen del receptor alfa-2A adrenérgico (ADRA2A) se asoció con una mejoría clínica superior ante la administración de metilfenidato. No obstante, luego se informó que los polimorfismos MspI y DraI del ADRA2A no se asocian significativamente con la respuesta a la droga. La presencia del polimorfismo G1287A en el alelo G en el gen del transportador de noradrenalina (NET1) se asoció con respuesta favorable al metilfenidato. También se halló una asociación entre la presencia del alelo T del polimorfismo NET1-3081(A/T) y la respuesta favorable al metilfenidato en comparación con lo observado en ausencia de este alelo. No obstante, los genotipos del polimorfismo NET1 G1287A no se asociaron significativamente con la respuesta a la droga.

El receptor dopaminérgico D4 tiene un mayor nivel de afinidad por la noradrenalina que por la dopamina. A su vez, la noradrenalina tiene un nivel superior de afinidad por el receptor D4 en comparación con su nivel de afinidad por los receptores adrenérgicos. En la corteza frontal existe baja densidad de transportadores de dopamina y una relativamente elevada de transportadores de noradrenalina. La afinidad de la dopamina por estos últimos parece superior en comparación con la afinidad por los transportadores de dopamina. En consecuencia, puede sugerirse que el transportador de noradrenalina desempeña un papel principal en términos de captación y reciclaje de dopamina en la corteza frontal. Por ejemplo, la administración de dosis terapéuticas de metilfenidato que mejoran el funcionamiento cognitivo aumenta el nivel de dopamina y noradrenalina en la corteza prefrontal.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar los efectos independientes y de la interacción entre determinados polimorfismos de 4 genes candidatos relacionados con el TDAH, denominados DAT1, DRD4, ADRA2A y NET1, en términos de respuesta al tratamiento con metilfenidato.

Pacientes y métodos

Participaron niños y adolescentes coreanos sin antecedente de tratamiento con agentes estimulantes que reunían los criterios para el diagnóstico de TDAH. La evaluación diagnóstica inicial se llevó a cabo mediante la Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Aged Children-Present and Lifetime Version (K-SADS-PL). También se aplicaron la ADHD Rating Scale-IV (ADHD-RS) y la Clinical Global Impressions-Improvement Scale (CGI-I). La ADHD-RS fue completada por uno de los padres de los pacientes antes del tratamiento y luego de 8 semanas de éste; en cambio, la CGI-I fue aplicada por un psiquiatra luego de 8 semanas de tratamiento.

El estudio fue abierto y tuvo una duración de 8 semanas. La dosis inicial de metilfenidato se ajustó luego de 2 y 4 semanas de estudio con el fin de alcanzar un efecto terapéutico óptimo. La respuesta se consideró adecuada ante la disminución mayor o igual del 50% del puntaje total de la ADHD-RS y la obtención de un puntaje de 1 o 2 en la CGI-I luego de 8 semanas de tratamiento con metilfenidato. Los pacientes que no cumplieron estos criterios fueron incluidos en el grupo con respuesta inadecuada al tratamiento.

La tipificación de los genes relacionados con el sistema dopaminérgico se realizó en ADN extraído de los linfocitos circulantes mediante el Genomic DNA Extraction Kit. El gen DAT1 se localizó en el cromosoma 5p15.3. Se llevó a cabo la genotipificación del polimorfismo de NVRT de 40 pares de bases ubicado en el 3’NT del gen DAT1. El estudio se realizó mediante reacción en cadena de la polimerasa. También se estudió el polimorfismo NVRT del exón III del gen DRD4. La tipificación de los genes relacionados con el sistema noradrenérgico incluyó la detección de polimorfismos de nucleótido único. La genotipificación tuvo lugar en los polimorfismos ADRA2A y NET1.

Resultados

Se incluyó la información correspondiente a 103 niños y adolescentes con TDAH, de los cuales 24 y 79 habían presentado un nivel adecuado e inadecuado de respuesta al tratamiento, respectivamente. No se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a las características de los integrantes excepto al considerar el puntaje de la ADHD-RS. De todos modos, esta diferencia no se asoció con la administración de dosis distintas de metilfenidato. Como se esperaba, el puntaje final de las escalas ADHD-RS y CGI-I fue significativamente superior entre los pacientes que no respondieron al metilfenidato de manera satisfactoria.

El único polimorfismo que presentó una tendencia de asociación o una asociación significativa con la respuesta al tratamiento con metilfenidato fue el del transportador de noradrenalina. Se observaron efectos significativos de interacción sobre la respuesta al tratamiento al considerar los genotipos de los polimorfismos DRD4 NVRT y ADRA2A DraI o NET1-3081 (A/T). Asimismo, se observaron interacciones significativas entre los genotipos de los polimorfismos ADRA2A DraI y NET1 G1287A o NET1-3081 (A/T). También se observó una tendencia de interacción entre los genotipos de los polimorfismos DAT1 NVRT y NET1-3081 (A/T) y entre los genotipos del DRD4 NVRT y ADRA2A MspI. Ningún genotipo tuvo un efecto independiente significativo.

Dada la diferencia significativa del puntaje de la escala ADHD-RS observada entre ambos grupos, se llevó a cabo un análisis para valorar su efecto sobre los resultados obtenidos. En este caso, todas las interacciones descritas con anterioridad resultaron significativas, excepto la interacción entre los polimorfismos DRD4 NVRT y NET1-3081 (A/T). Al considerar el puntaje de la escala CGI-I como parámetro de respuesta al tratamiento, los resultados indicaron una interacción significativa entre los polimorfismos DRD4 NVRT y ADRA2A MspI y ADRA2A DraI y NET1 G1287A. Además, se identificó una nueva interacción significativa entre los polimorfismos DAT1 NVRT y NET1 G1287A y una asociación independiente al considerar el polimorfismo NET1 G1287A.

Discusión

De acuerdo con los resultados del presente estudio, existe una interacción entre los genotipos dopaminérgico y noradrenérgico y la respuesta al tratamiento con metilfenidato en niños y adolescentes con TDAH. El polimorfismo DRD4 NVRT interactuó de manera significativa con los polimorfismos ADRA2A DraI y NET1-3081 (A/T), en tanto que los polimorfismos DRD4 NVRT y DAT1 NVRT presentaron una tendencia de interacción con los polimorfismos ADRA2A MspI y NET1-3081 (A/T), respectivamente. También se halló una interacción significativa entre el polimorfismo ADRA2A DraI y los polimorfismos NET1 G1287A y NET1-3081 (A/T). Los autores sugieren que la interacción entre los diferentes polimorfismos influye sobre la respuesta al metilfenidato en mayor medida en comparación con el efecto independiente de cualquier polimorfismo.

Los polimorfismos DRD4 NVRT tuvieron un nivel superior de influencia sobre la respuesta al tratamiento en comparación con los polimorfismos DAT1 NVRT. Esto puede deberse a que el receptor dopaminérgico D4 tiene un nivel elevado de afinidad por la noradrenalina, en tanto que el transportador de dopamina no parece influir significativamente sobre la neurotransmisión dopaminérgica en la corteza prefrontal.

El metilfenidato inhibe la recaptación de dopamina y noradrenalina, con lo cual la afinidad entre el receptor D4 y la noradrenalina parece influir sobre la respuesta al tratamiento. El transportador de noradrenalina contribuiría en forma significativa con la neurotransmisión dopaminérgica prefrontal. A su vez, esto parece influir sobre la interacción entre los polimorfismos DRD4 NVRT y NET1-3081 (A/T). De todos modos, se desconocen los mecanismos relacionados con esta interacción, así como aquellos asociados con la interacción entre los polimorfismos DRD4 NVRT y ADRA2A DraI. Se propuso que el polimorfismo ADRA2A DraI afecta la liberación frontal de dopamina inducida por la noradrenalina, lo cual parece explicar en cierto modo la interacción entre los polimorfismos DRD4 NVRT y ADRA2A DraI.

Más allá de los factores genéticos, existen factores clínicos que pueden influir sobre la respuesta al metilfenidato, como la gravedad de los síntomas de TDAH o la presencia de síntomas del trastorno oposicionista desafiante. Según los investigadores, es necesario contar con estudios adicionales que permitan conocer la relación entre estas cuestiones y los polimorfismos genéticos en términos de respuesta al tratamiento con metilfenidato.

Entre las limitaciones del presente estudio, los autores destacan que el diseño no fue aleatorizado y controlado con placebo y que no se aplicó un esquema predefinido de dosificación. En segundo lugar, se menciona la ausencia de evaluación sistemática del peso de los pacientes y el empleo de las formulaciones de metilfenidato de liberación inmediata y prolongada de manera conjunta y no controlada. Por último, la cantidad de pacientes incluida en el presente estudio fue limitada y no permitió analizar los diferentes subtipos de TDAH en forma separada.

Conclusión

Dada la naturaleza poligénica del TDAH, los análisis de interacción genética pueden resultar útiles para comprender tanto las características de la enfermedad como la respuesta al tratamiento. De acuerdo con los resultados obtenidos, los polimorfismos genéticos relacionados con los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico son determinantes de la respuesta al metilfenidato; en consecuencia, el estudio de estos sistemas y su interacción puede ser útil para predecir la respuesta al tratamiento.

Ref : NEURO, PEDIAT, RUBIFEN.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Pediatría