Describen la Penetración en el Sistema Nervioso Central de los Antimuscarínicos Utilizados en la Terapia de la Hiperactividad Vesical

• AUTOR : Callegari E, Malhotra B, Bungay P, Kay G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Comprehensive Non-Clinical Evaluation of the CNS Penetration Potential of Antimuscarinic Agents for the Treatment of Overactive Bladder
• CITA : British Journal of Clinical Pharmacology 72(2):235-246, Ago 2011
• MICRO : En función de los datos de un modelo preclínico in vitro e in vivo, se comprueba que los efectos adversos neurológicos de los antimuscarínicos informados en los estudios controlados y aleatorizados concuerdan con los distintos niveles de penetración tisular en el sistema nervioso descritos en el presente estudio.

Introducción

La hiperactividad vesical (HV) es un síndrome clínico caracterizado por urgencia miccional que puede acompañarse de incontinencia urinaria, poliaquiuria y nocturia. Se estima que la prevalencia de HV es del 10% y su incidencia aumenta con la edad. Entre las posibles etiologías de la enfermedad se menciona el aumento de la sensibilidad del músculo detrusor a los estímulos eferentes. Los receptores muscarínicos son mediadores de la contracción del detrusor y de la micción en condiciones normales; sin embargo, en sujetos con HV, estos receptores se vinculan con contracción vesical, poliaquiuria, urgencia miccional e incontinencia. Por lo tanto, los fármacos antimuscarínicos resultan eficaces para el control de los síntomas de HV. No obstante, estas drogas desencadenan xerostomía, constipación, somnolencia y visión borrosa. Estos efectos adversos se deben a la presencia de receptores muscarínicos en diferentes órganos. La inhibición de los distintos subtipos de receptores se correlaciona con determinadas reacciones adversas. Los receptores M1 se localizan en el sistema nervioso central (SNC) y desempeñan un papel en la consolidación de la memoria a largo plazo. Se señala que la administración de antimuscarínicos provoca deterioro cognitivo en los ancianos. La incidencia de manifestaciones neurológicas es variable y parece relacionarse con la capacidad de las distintas moléculas para ingresar al SNC. La penetración de estos productos depende de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) y de la participación de transportadores activos, como la glucoproteína P (P-GP).

En el presente estudio, se exponen los resultados de análisis in vitro y en modelos con animales para definir la penetración en el SNC de distintos medicamentos antimuscarínicos utilizados en la terapia de la HV. Los fármacos incluidos fueron la forma activa de la tolterodina (5-hidroxi-metil-tolterodina [5-HMT]), la darifenacina, la oxibutinina, la solifenacina, la tolterodina y el trospio.

Métodos

Se definieron las propiedades físicas de los compuestos, incluyendo, entre otros, el logaritmo del coeficiente de distribución entre el octanol y la solución amortiguadora (log D), el logaritmo del coeficiente calculado de partición entre el octanol y el agua (log P), el área de superficie polar, el área de superficie molecular para los átomos polares y el recuento de puentes rotatorios.

Se efectuaron cultivos de monocapas de las líneas celulares MDCK-MDR1 y RRCK que expresaban P-GP, con cálculo de la permeabilidad aparente (PA) en dirección apical a basolateral y en sentido contrario, sobre la base de las concentraciones de cada producto en los compartimientos y del tiempo de incubación. Asimismo, se completó un modelo experimental in vivo con 3 ejemplares de ratas macho de 250 g cada uno, en los cuales se administraron soluciones salinas de los distintos medicamentos por vía subcutánea. Después de ser sacrificados, se determinaron las concentraciones séricas y en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los distintos compuestos, por medio de recursos de cromatografía líquida. Los datos correspondientes a la capacidad de unión de los compuestos al plasma o al tejido cerebral se obtuvieron con métodos de diálisis en equilibrio.

Resultados

Los compuestos empleados en el presente análisis se caracterizaron por un peso molecular relativamente reducido (325 a 426 daltons). Con la excepción del trospio, se los consideró moléculas lipófilas sobre la base de los valores de log D y log P. En orden decreciente, la oxibutinina fue la molécula con mayor lipofilia, sucedida de la darifenacina, la tolterodina, la solifenacina, la fesoterodina, el 5-HMT y el trospio. El potencial de formación de puentes de hidrógeno fue similar para todos los compuestos. Asimismo, todas las moléculas presentaron valores relativamente reducidos de área de superficie polar, mientras que el recuento de puentes rotativos (un parámetro de flexibilidad) resultó elevado, con menores valores para la solifenacina y niveles más altos para la 5-HMT y la darifenacina.

De acuerdo con los investigadores, en el modelo de permeabilidad con monocapas de cultivos celulares que expresaban P-GP, se reconoció un bajo nivel de flujo transcelular para el trospio (PA = 0.63 x 10-6 cm/s), mientras que los valores se consideraron intermedios (PA = 5 a 15 x 10-6 cm/s) para la 5-HMT y elevados (PA > 15 x 10-6 cm/s) para la solifenacina, la tolterodina, la darifenacina y la oxibutinina. Por otra parte, mediante el cálculo de los cocientes de eflujo se reconoció que el trospio, la 5-HMT y la darifenacina eran sustratos de la P-GP. Como contrapartida, la solifenacina, la tolterodina y la oxibutinina no se comportaron como sustratos de ese transportador.

En relación con la penetración de los antimuscarínicos en el SNC evaluada en el modelo experimental con roedores, se definió al cociente entre las concentraciones cerebral y plasmática inferior a 0.04 y a la proporción entre los niveles en LCR y plasma libre próxima a 0 como equivalentes de penetración no significativa en el SNC y de ausencia de equilibrio entre ambos compartimientos, en orden respectivo. Al incluir las experiencias paralelas con escopolamina y N-metil-escopolamina como comparadores, se verificó que tanto la 5-HMT como la darifenacina y el trospio se asociaron con cocientes entre los niveles cerebrales y plasmáticos que sugerían una penetración no significativa en el SNC. Por otra parte, se calcularon y compararon las fracciones libres de cada medicamento en los preparados homogeneizados de cerebro y plasma de los roedores. En este modelo de análisis, la 5-HMT, el trospio y la darifenacina se categorizaron como fármacos con un reducido cociente entre ambos parámetros.

Discusión

Los autores destacan que el principal objetivo de esta serie de análisis consistió en determinar la capacidad de penetración en el SNC de diferentes antimuscarínicos utilizados en la terapia de la HV. Como meta secundaria, se postuló dilucidar los posibles mecanismos involucrados en estas diferencias farmacocinéticas entre los distintos compuestos.

El modelo de dosis únicas utilizado en este protocolo permitió reducir la cantidad de animales de experimentación y lograr concentraciones plasmáticas y en el LCR suficientemente elevadas como para estimar su nivel. Por otra parte, sobre la base de los análisis de las concentraciones de estos productos en las fracciones libres de homogeneizados cerebrales y plasmáticos, el trospio, la 5-HMT y la darifenacina no parecen asociarse con penetración significativa en el SNC, a diferencia de lo que se describe para la oxibutinina, la solifenacina y la tolterodina. Se cita que las diferencias en la permeabilidad y en la expresión de moléculas transportadoras pueden motivar distintas concentraciones tisulares cerebrales y en el SNC, con variaciones en las tasas de equilibrio para los diferentes antimuscarínicos.

Las uniones estrechas entre las células endoteliales que forman la BHE reducen los desplazamientos paracelulares de diferentes sustancias. Se requiere de moléculas pequeñas para lograr atravesar la BHE, en el contexto de propiedades fisicoquímicas específicas relacionadas con el área de superficie polar y el recuento de puentes de hidrógeno, entre otras. En la línea celular RRCK, la 5-HMT, la darifenacina, la oxibutinina, la solifenacina y la tolterodina se asociaron con una tasa de permeabilidad intermedia a moderada, en función de esas propiedades físicas.

Por otra parte, la P-GP constituye el transportador más estudiado en términos de las limitaciones a la penetración de la BHE. En el modelo de análisis, la 5-HMT, el trospio y la darifenacina se vincularon con los mayores índices de eflujo mediados por este sistema de transporte. Si bien la 5-HMT y la darifenacina presentan un elevado índice intrínseco de permeabilidad transcelular, los resultados del estudio in vivo permiten suponer que estos medicamentos son eficazmente excluidos del SNC.

Asimismo, se reconocen los efectos cognitivos de los anticolinérgicos en los adultos mayores. Se incluyen cefaleas, alucinaciones, delirio, insomnio y confusión. En coincidencia con los datos de los modelos preclínicos de penetración en el SNC, estos efectos son mínimos para la fesoterodina (prodroga de la 5-HMT) y el trospio, intermedios para la darifenacina, la solifenacina y la tolterodina, y elevados para la oxibutinina. Los investigadores concluyen señalando que los efectos adversos neurológicos informados en los ensayos controlados y aleatorizados concuerdan con los datos preclínicos descritos en el presente estudio.

Ref : UROLOG, GINECO, ENABLEX.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Urología