Describen la Terapia Convencional y los Nuevos Avances en el Tratamiento Farmacológico de los Sarcomas

• AUTOR : Movva S, Verschraegen C
• TITULOO ORIGINAL : Systemic Management Strategies for Metastatic Soft Tissue Sarcoma
• CITA : Drugs 71(16):2115-2129, 2011
• MICRO : Los sarcomas de partes blandas representan un conjunto de enfermedades heterogéneas con variadas respuestas al tratamiento. Se describen las modalidades convencionales de quimioterapia y los potenciales nuevos tratamientos basados en las características moleculares de estas neoplasias.

Introducción

Los sarcomas de tejidos blandos (STB) constituyen menos del 1% de las neoplasias malignas de los adultos. La doxorrubicina, ya sea como monoterapia o bien en esquemas combinados, se ha considerado el tratamiento convencional durante décadas en las formas avanzadas de la enfermedad. Si bien la mayoría de los pacientes con procesos metastásicos no alcanzan la curación, los sujetos con formas limitadas de STB pueden permanecer en remisión a largo plazo en el contexto de un abordaje multidisciplinario médico, quirúrgico y de terapia radiante. En estos enfermos, el objetivo de la terapia incluye el mantenimiento o la optimización de la calidad de vida, por lo cual adquiere relevancia la estabilización de la enfermedad. Por lo tanto, se ha definido que la ausencia de progresión constituye un criterio de valoración principal de los estudios en fase II de terapia de los STB. Se reconocen más de 50 variantes de estos tumores, los cuales presentan diversos niveles de sensibilidad a la quimioterapia; en consecuencia, se requiere de un abordaje fundamentado en el subtipo histológico. Asimismo, las nuevas terapias permiten un enfoque en función de las características moleculares de algunas de estas neoplasias.

En la presente revisión, se describen las técnicas actuales de abordaje de los pacientes con STB metastásicos, así como las potenciales alternativas terapéuticas futuras.

Quimioterapia convencional

Se describe una importante relación entre la dosis y la respuesta de los STB a la terapia con doxorrubicina, con mejores resultados en sujetos que reciben dosis de más de 60 mg/m2. Una proporción minoritaria de los pacientes tratados con antraciclinas evolucionan con cardiotoxicidad, la cual podría reducirse al evitar la administración en bolo para sustituirla por una infusión, o bien mediante el uso de quelantes como el dexrazoxano. Además, las formulaciones liposomales y pegiladas de la doxorrubicina impiden la degradación a nivel del sistema retículo-endotelial, con incremento de la vida media y del área bajo la curva de concentración en función del tiempo. Si bien el riesgo de cardiotoxicidad es menor que con la doxorrubicina convencional, se describe la aparición de eritrodisestesias y de reacciones asociadas con la infusión.

De acuerdo con diversos estudios, la adición de ifosfamida, dacarbazina o ambas a la terapia con doxorrubicina se vincula con mayor tasa de respuestas sin cambios en la supervivencia global (SG). Aunque la ifosfamida parece una opción relevante para los sarcomas sinoviales, este fármaco se vincula con cistitis hemorrágica, neurotoxicidad y acidosis tubular renal, por lo cual no suele indicarse en ancianos o sujetos con disfunción renal previa. Se postula que los resultados del estudio aleatorizado y prospectivo EORTC 62012 (European Organization for Research and Treatment of Cancer), en el cual se compara la monoterapia con doxorrubicina con la combinación de este producto con ifosfamida, permitirán definir la terapia de primera línea en sujetos con STB avanzados.

Los autores señalan que la gemcitabina es un análogo de los nucleósidos con actividad sobre los STB. Aunque la tasa de respuesta para la monoterapia semanal con este fármaco ha sido inferior al 10%, se advierte que la actividad de la gemcitabina depende de la formación de su metabolito activo. En modelos de farmacología celular, se identificó una mayor tasa de respuesta en pacientes con STB avanzados cuando se emplearon infusiones extendidas por 150 minutos en comparación con el uso de una infusión convencional de 30 minutos.

Además, la combinación de gemcitabina con docetaxel (un taxano inhibidor de los microtúbulos) se ha vinculado con efectos sinérgicos en pacientes con leiomiosarcomas no resecables, con una tasa de respuestas objetivas del 53% (criterios RECIST) y una supervivencia libre de progresión (SLP) de 5.6 meses. En un estudio de seguimiento en mujeres con leiomiosarcomas uterinos en estadio avanzado, la terapia de primera línea con esta combinación de fármacos se asoció con una tasa objetiva de respuesta de 35.8% (RECIST), una SLP de 4.4 meses y una SG de más de 16 meses. Estos resultados motivaron la investigación en individuos con otras formas de STB; en el estudio SARC (Sarcoma Alliance for Research Collaboration; n = 122), se verificó que la terapia combinada se asoció con una mediana de SLP de 6.2 meses y una SG de 17.9 meses, en comparación con tasas respectivas de 3 y 11.5 meses para la monoterapia con gemcitabina.

Asimismo, los angiosarcomas representan neoplasias malignas de origen vascular asociadas con una SG de 30% en un período de 5 años, en forma independiente del estadio tumoral. Sobre la base de datos in vitro, se ha postulado la monoterapia con paclitaxel en sujetos con STB avanzados. Si bien los resultados fueron desalentadores, se ha informado de altas tasas de respuesta en individuos con angiosarcomas. Los factores angiogénicos (factor de crecimiento vascular endotelial [VEGF]) y sus receptores (VEGFR) se expresan en forma excesiva en estos tumores. La actividad antiangiogénica del paclitaxel se postula como el motivo de su actividad en estos sarcomas. De acuerdo con los resultados de estudios del grupo EORTC y del estudio ANGIOTAX, se ha señalado que la administración de paclitaxel en dosis semanales se vincula con adecuada tolerabilidad y con beneficios clínicos en individuos con angiosarcomas.

Nuevos esquemas de quimioterapia

La palifosfamida es un metabolito activo y estable de la ifosfamida con amplio espectro contra líneas celulares de sarcomas, incluidas aquellas con resistencia a la ifosfamida y la ciclofosfamida. La palifosfamida no se degrada a acroleína o cloroacetaldehído, los metabolitos activos de la ifosfamida asociados respectivamente con toxicidad vesical y neurológica. En estudios en los que se evaluó su utilidad en sujetos con STB, se comprobó que la combinación de palifosfamida y doxorrubicina se asoció con un incremento de la SLP en comparación con la monoterapia con doxorrubicina. Si bien la toxicidad hematológica fue levemente superior con el uso de esquemas combinados, no se reconocieron diferencias en la incidencia de neutropenia febril y no se describieron casos de encefalopatía o cistitis hemorrágica. Para confirmar estos resultados preliminares, se encuentra en curso un estudio aleatorizado internacional en fase III.

En relación con la trabectedina (un alcaloide que interactúa con el ADN a nivel del surco menor), se ha aprobado su uso en Europa para aquellos sujetos con fracasos del tratamiento previo con antraciclinas. Este fármaco podría resultar de particular importancia en los individuos con liposarcoma mixoide, leiomiosarcomas y otros STB con procesos de traslocación. En modelos in vitro y en estudios in vivo, se ha demostrado que la sensibilidad a la trabectedina podría depender de una menor actividad de las vías de reparación del ADN a nivel de la escisión de nucleótidos y de la preservación de los mecanismos de reparación homólogos. En consecuencia, estos biomarcadores genéticos constituyen factores predictivos de la respuesta la trabectidina que resultan independientes del subtipo histológico.

Se cita, además, que la eribulina mesilato es un inhibidor de los microtúbulos no vinculado con los taxanos, aprobado por la FDA para su uso en el cáncer de mama metastásico. En modelos in vivo en fase I, se ha reconocido actividad antitumoral en pacientes con sarcomas.

Terapias dirigidas

Las mutaciones activadoras de los receptores de factores de crecimiento inducen la mayor acción la vía de la fosfatidil-inositol-3 quinasa (PI3K)/AKT y de los receptores de la rapamicina (mTOR). Esta vía de señalización se asocia con la progresión del ciclo celular, la proliferación y la angiogénesis. En condiciones normales, las proteínas TSC1 y TSC2 interactúan e inhiben la acción del mTOR. En ausencia de estos mecanismos de regulación, se verifica incremento de la actividad del mTOR con mayor probabilidad de aparición de ciertos tumores, entre los que se incluyen las neoplasias epitelioides perivasculares («PEComas»). Se ha estudiado la aplicación de diversos inhibidores del mTOR en el contexto de sarcomas avanzados. Así, el ridaforolimus se ha vinculado con la optimización significativa de la SLP en sujetos con STB, sin cambios en la SG.

En relación con la vía metabólica del receptor del factor de crecimiento tipo 1similar a la insulina (IGF1-R), se reconoce su activación en numerosos sarcomas. La estimulación de este receptor provoca la inducción de señales intracelulares, como la vía de la proteinquinasa activada por mitógenos (MAPK) y de la PI3K/ATK/mTOR. En modelos en fase I, se verificó que los anticuerpos monoclonales contra IGF1-R presentan actividad antitumoral con adecuada tolerabilidad. Se ha descrito respuesta objetiva en sujetos con sarcoma de Ewing, fibrosarcomas y sarcomas sinoviales.

Igualmente, se dispone de datos clínicos acerca del uso de inhibidores de la tirosinquinasa para el enfoque de los STB. Tanto el sorafenib como el sunitinib, el imatinib y el pazopanib se han vinculado con actividad antitumoral en sujetos con STB recurrente o metastásico. Asimismo, tanto el bevacizumab como otros agentes antiangiogénicos se encuentran en investigación para su potencial aplicación en la terapia de los STB, con especial énfasis en pacientes con angiosarcomas.

Conclusiones

Los autores afirman que los STB representan un conjunto de enfermedades heterogéneas con variadas respuestas al tratamiento. Los esquemas basados en la doxorrubicina constituyen la terapia convencional. Acotan que la identificación de subtipos histológicos con mayor sensibilidad a ciertos fármacos podría motivar un cambio de paradigma, como se describe para el uso de paclitaxel en los angiosarcomas o la combinación de docetaxel y gemcitabina para los leiomiosarcomas.

Los investigadores concluyen afirmando que la SG de los pacientes con STB avanzados ha mejorado en las últimas décadas, en parte por la identificación de mecanismos moleculares subyacentes; se destaca que los estudios colaborativos con nuevos fármacos permitirán definir su real eficacia.

Especialidad: Bibliografía - Oncología