Describen la Utilidad de la Quimioterapia en los Pacientes con Gliomas del Sistema Nervioso Central

• AUTOR : Neyns B, D’Haeseleer M, Strik H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Role of Cytotoxic Drugs in the Treatment of Central Nervous System Gliomas
• CITA : Acta Neurologica Belgica 110(1):1-14, Mar 2010
• MICRO : La temozolomida concomitante con la radioterapia y sucedida de 6 ciclos constituye la terapia convencional de primera línea para los pacientes con glioblastoma de reciente diagnóstico. Los inhibidores de la angiogénesis o de la actividad de las tirosina quinasas podrían representar una opción de interés en combinación con los citotóxicos.

Introducción

Los gliomas son los tumores más frecuentes del sistema nervioso central, con una incidencia anual de 5 casos cada 100 000 personas. Estas neoplasias se clasifican de acuerdo con las normativas de la OMS en función del nivel de diferenciación y de sus características histológicas. Los glioblastomas representan el 60% al 70% de los casos (glioma de grado IV de la clasificación de la OMS), sucedidos por los gliomas anaplásicos (grado III de la OMS, 20% al 30%) y los gliomas de bajo grado (categoría II de la OMS). A su vez, los tumores de grados II y III pueden subdividirse en astrocitomas, oligoastrocitomas mixtos y oligodendrogliomas, mientras que los gliomas de grado I se consideran una categoría independiente de neoplasias no infiltrantes que suelen tratarse con cirugía curativa o radioterapia. Por el contrario, los tumores de grados II a IV no pueden curarse con el tratamiento quirúrgico y son altamente resistentes a la radioterapia y la quimioterapia adyuvantes. La tasa de mortalidad es elevada, aunque se describen variaciones para cada país en los sujetos menores de 65 años.

Quimioterapia

Los glioblastomas se encuentran entre los tumores más resistentes a la quimioterapia. Entre los factores que se asocian con esta característica se menciona la falta de penetración de los citostáticos a través de la barrera hematoencefálica. Los agentes alquilantes del ADN, como las nitrosoureas y la temozolomida representan los fármacos con mayor actividad. La temozolomida es el único citostático que se asocia con un incremento de la supervivencia global cuando se lo administra después de la radioterapia posoperatoria, en comparación con la terapia radiante aislada.

Hacia la década de 1990, la terapia combinada con procarbazina, CCNU y vincristina (esquema PCV) era la alternativa mejor estudiada para la terapia de los gliomas. En un metanálisis de 12 estudios aleatorizados (n = 3 004) se observó un incremento del 6% de la supervivencia a un año. Sin embargo, en función de la toxicidad grave asociada con el uso de nitrosoureas, su empleo sistemático no se recomienda como parte del tratamiento convencional de los sujetos con gliomas de alto grado. Así, tanto la BCNU como la CCNU se consideran terapias de segunda elección. Por otra parte, otros fármacos como la procarbazina, el irinotecán, los derivados del platino y el etopósido sólo se asocian con un nivel marginal de actividad y con respuesta variable en los diferentes estudios.

Se señala que la quimioterapia no formaba parte de los tratamientos de los gliomas malignos hasta fines de la década de 1990. Si bien el esquema PCV se asoció inicialmente con especificidad para los oligodendrogliomas, se demostró la eficacia de la temozolomida en estos tumores en presencia de pérdida de material genético en los cromosomas 1p y 19q. Sobre la base de los primeros estudios no controlados, se llevaron a cabo 2 ensayos aleatorizados de fase III en los que participaron individuos que habían recibido radioterapia posoperatoria. En ambos protocolos se observó un aumento significativo de la supervivencia libre de progresión, sin modificaciones de significación en la supervivencia global. Una proporción elevada de pacientes abandonaron ambos estudios como consecuencia de la toxicidad vinculada con el tratamiento. Asimismo, se confirmó el valor predictivo de las alteraciones genéticas, dado que los sujetos con pérdida de material genético en los cromosomas 1p y 19q tuvieron una mayor supervivencia que aquellos con sólo una anomalía o con ausencia de ellas.

Temozolomida

Es un fármaco citotóxico derivado de la imidozotetrazina, que se caracteriza por su biodisponibilidad elevada cuando se administra por vía oral. La temozolomida se degrada con el pH fisiológico en su metabolito activo (MTIC), que desencadena efectos alquilantes sobre el ADN. La acción citotóxica de la temozolomida depende de la dosis y del régimen administrado. Su eficacia y toxicidad han sido demostradas en distintos estudios de fase II. Las náuseas y los vómitos son los efectos adversos más frecuentes cuando se administra un protocolo de una dosis diaria durante 5 días consecutivos cada 4 semanas (esquema 5/28). En cambio, la mielotoxicidad se considera el efecto tóxico limitante de la dosis.

Se señala que la actividad de la temozolomida, como monoterapia o en combinación con nitrosoureas, se correlaciona con el grado histológico de malignidad de la neoplasia. Aunque en los pacientes con glioblastomas recurrentes el nivel de actividad de este fármaco es menor, la temozolomida se asocia con mayor eficacia que la procarbazina, con un incremento de la calidad de vida relacionada con la salud.

Los autores aseguran que los mayores beneficios vinculados con el uso de temozolomida se observan cuando este fármaco se administra en dosis de 75 mg/m2/día después de la radioterapia posoperatoria. Después de un reposo subsiguiente de 4 semanas, se indican otros 6 ciclos de tratamiento con 150 a 200 mg/m2/día en un esquema 5/28. La eficacia de este régimen se demostró en un estudio aleatorizado de fase III, en el cual se verificó un aumento significativo de la supervivencia en comparación con la radioterapia aislada. Esta modalidad terapéutica combinada se asocia con efectos tóxicos aceptables y con ausencia de modificaciones en la calidad de vida relacionada con la salud.

Variables genéticas

Los efectos citotóxicos de la temozolomida y de otros fármacos alquilantes se limitan como consecuencia de la actividad de los mecanismos celulares de reparación del ADN, entre los que se mencionan la O6-alquil-guanina-ADN alquiltransferasa (MGMT). Esta proteína se considera el principal factor de resistencia a la acción de la temozolomida, la cual modifica la posición O6 de la guanina en el ADN e impide la unión con la timina durante la replicación. En ausencia de la MGMT se verifica la inducción de apoptosis. De este modo, en modelo in vitro se describe una asociación entre las reservas celulares de MGMT y la resistencia a la temozolomida. Se estima que hasta el 40% de las células de los gliomas de alto grado se caracterizan por un promotor hipermetilado del gen MGMT, atribuido a alteraciones epigenéticas de estas células neoplásicas. Este fenómeno se vincula con una detención de la trascripción genética con actividad deficiente de la reparación del ADN inducida por la proteína MGMT. La detección de esta alteración mediante pruebas de biología molecular se correlaciona con mayores índices de respuesta tumoral y de supervivencia de los pacientes afectados. En un análisis retrospectivo de estudios previos, se corroboró el valor predictivo de la presencia de esta anomalía en los individuos que habían recibido quimioterapia.

Por otra parte, se han descrito también mutaciones puntuales de la isocitrato deshidrogenasa tipo 1 y tipo 2 en estas células neoplásicas, en especial en los tumores de bajo grado y en los gliomas anaplásicos. Estas mutaciones se asocian con una mayor supervivencia y con la presencia de pérdida de material genético en los cromosomas 1p y 19q, así como con la metilación del promotor del gen MGMT.

En otro orden, se estima que la exposición prolongada a la temozolomida podría disminuir las reservas celulares de MGMT, con inhibición de los mecanismos de reparación del ADN. Se especula que el uso de esquemas alternativos con esta modalidad podría optimizar la acción de la temozolomida en el tratamiento de los pacientes con gliomas. Estos esquemas potenciales se asocian con una incidencia elevada de linfopenia y con un probable incremento del riesgo de infecciones oportunistas. En algunos estudios de fase II se han obtenido resultados promisorios para protocolos 7/14 y 21/28.

Otras terapias citotóxicas

Si bien la temozolomida es el tratamiento de elección de los pacientes con glioblastoma de reciente diagnóstico y una primera recurrencia después de la terapia quirúrgica y radiante, todos ellos presentarán progresión de la enfermedad. Muchos de estos individuos podrían recibir alternativas terapéuticas de segunda o tercera línea. Entre estas opciones, se propone el reinicio del tratamiento con temozolomida con un esquema de dosis más elevado, la administración de PCV y la monoterapia con nitrosoureas.

Por otra parte, se encuentran en curso nuevos ensayos de fase III para determinar la utilidad de la temozolomida en sujetos con gliomas de grado 2 o 3 sin deleción de material genético en los cromosomas 1p y 19q. Entre otras opciones, se intentará la comparación entre la radioterapia aislada o en asociación con distintos esquemas de administración de temozolomida.

En otro orden, las terapias moleculares dirigidas actuales forman parte de un nuevo paradigma del tratamiento del cáncer. Se ha evaluado el uso de imatinib, un inhibidor de la tirosina quinasa, en sujetos con gliomas. Asimismo, se postula la utilidad de los antagonistas del receptor del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), los cuales se asocian con una menor angiogénesis tumoral. Tanto el bevacizumab como el cediranib se encuentran en fase de investigación avanzada como parte de las alternativas terapéuticas de los gliomas de alto grado. Del mismo modo, otras moléculas que actúan sobre la angiogénesis, como la cilengitida (un inhibidor de los receptores de ingerinas), parecen vincularse con un mejor pronóstico de los pacientes con gliomas en estudios de fase II y de fase III.

Conclusiones

La temozolomida concomitante con la radioterapia y sucedida de 6 ciclos constituye la terapia convencional de primera línea para los pacientes con glioblastoma de reciente diagnóstico. Este medicamento se emplea también como segunda opción en sujetos con gliomas anaplásicos o de bajo grado refractarios a la cirugía y a la terapia radiante. La quimiosensibilidad de estas neoplasias parece asociarse con ciertos marcadores moleculares, cuyo valor predictivo es motivo de estudio. Los nuevos fármacos inhibidores de la angiogénesis o de la actividad de las tirosina quinasas podrían representar una opción de interés en combinación con los citotóxicos.

Especialidad: Bibliografía - Oncología