Describen la Utilidad de las Nanoemulsiones Intranasales para la Administración de Risperidona

• TITULO : Describen la Utilidad de las Nanoemulsiones Intranasales para la Administración de Risperidona
• AUTOR : Kumar M, Pathak K, Misra A
• TITULO ORIGINAL : Formulation and Characterization of Nanoemulsion-Based Drug Delivery System of Risperidone
• CITA : Drug Development and Industrial Pharmacy 35(4):387-395, Abr 2009
• MICRO : La administración de nanoemulsiones de risperidona con quitosán para uso intranasal se asocian con una elevada biodisponibilidad cerebral del medicamento, en ausencia de toxicidad ciliar. 

Introducción

El sistema de administración dirigido permite transportar un medicamento a un compartimiento específico y alcanzar la máxima actividad intrínseca con reducción de la llegada del fármaco a tejidos no relevantes. El cerebro es un órgano con importantes mecanismos protectores como la barrera hematoencefálica (BHE). Por lo tanto, se requieren diversas estrategias para el transporte de moléculas hacia el cerebro, entre las que se describen técnicas invasivas (desorganización de la BHE, implantes intracerebrales), fisiológicas (pseudonutrientes, péptidos quiméricos) y farmacológicas (nanopartículas, liposomas, nanoconjugados). En este contexto, la región olfatoria de la mucosa nasal representa una vía de acceso directo hacia el cerebro que puede emplearse para administrar tratamientos para la enfermedad de Alzheimer, la depresión y la migraña, entre otras afecciones.

La risperidona (RIS) es un antipsicótico derivado del benzisoxazol que se encuentra disponible en solución líquida y en comprimidos convencionales y dispersables. Debido al metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad de estas formulaciones es escasa y se asocia con numerosos efectos adversos. Por lo tanto, se considera que una forma farmacéutica deseable de la RIS debería incrementar la disponibilidad del medicamento para asegurar una mayor concentración en el sitio de acción. En relación con la vía intranasal, la formulación permitiría asegurar un transporte rápido a través de la mucosa con permanencia prolongada en la cavidad nasal para evitar, de este modo, evitar la depuración mucociliar.

En este contexto, los investigadores señalan que las técnicas de nanoemulsión (NE) permiten una mayor capacidad de solubilidad en comparación con las soluciones micelares. Asimismo, se caracterizan por una mayor estabilidad termodinámica. En un ensayo previo de su autoría, los expertos confirmaron la utilidad de la vía intranasal para la administración de RIS mediante una NE (RIS-NE). En este estudio, se propusieron describir la formulación, caracterización, difusión mucosa, estabilidad y toxicidad aguda de la RIS-NE en un modelo ex vivo.

Materiales y métodos

Se prepararon soluciones de RIS de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 y 40 microg/ml, con determinación de la longitud de onda de máxima absorción en un intervalo de 200 a 400 nm. Se midió además la interferencia de las fases oleosas, los surfactantes y los cosurfactantes de la RIS y se llevó a cabo un estudio complementario de espectrofotometría vinculado con los excipientes utilizados.

Se calculó la solubilidad de la RIS en una fase oleosa, en un surfactante (polisorbato 80) y en cosurfactantes (propilenglicol y transcutol). Después del procesamiento apropiado, se estimó la solubilidad en diversos excipientes. Así, en alícuotas recientes y controladas se asociaron surfactantes y cosurfactantes, los cuales se agregaron a la fase oleosa a temperatura ambiente. Bajo condiciones de mezclado intenso con agua, las soluciones resultantes se controlaron y se clasificaron en emulsiones o NE. Se destacaron aquellas con efecto mucoadhesivo por adición de quitosán (RIS-NEQ) o de policarbofilo (RIS-NEP).

Las NE obtenidas se caracterizaron mediante pruebas cualitativas y cuantitativas, como la determinación del pH, la conductividad, la viscosidad, el tamaño globular y la osmolaridad.

Para el análisis de la difusión de las formulaciones de RIS ex vivo, se seleccionaron muestras de mucosa nasal ovina en una solución de fosfato (pH = 5). Se separó la región superior de la mucosa de los preparados, los que fueron estabilizados y montados en una cámara de difusión en fragmentos de 0.2 ± 0.1 mm. Las muestras tisulares se expusieron a cada una de las soluciones de RIS, RIS-NE, RIS-NEQ y RIS-NEP con medición de la difusión entre compartimientos de la cámara. Se determinaron las concentraciones de RIS por triplicado y en intervalos predefinidos.

Por otra parte, para evaluar los efectos tóxicos de estos preparados a nivel ciliar se expusieron fragmentos de tejido de mucosa nasal ovina durante 1 h, tanto a una NE como a una solución de fosfato (control negativo) y a alcohol isopropílico (control positivo). Por último, se llevaron a cabo estudios de estabilidad física con NE y RIS-NEQ.

Resultados y discusión

Los expertos afirman que las distintas soluciones de RIS utilizadas en este protocolo se caracterizaron por presentar interferencias en el intervalo de longitud de onda de 200 a 400 nm en la fase oleosa y con el uso de surfactante. Se requirió la calibración con una longitud de onda de entre 300 y 305 nm para una solución tampón de fosfato, con la cual se obtuvo un r² = 0.9998 para el intervalo de concentraciones de RIS entre 5 y 40 microg/ml.

Señalan que la solubilidad de la RIS se incrementó en los medios oleosos, por lo cual se seleccionaron estos solventes para producir la NE. Para la elección del surfactante adecuado se consideró un valor de equilibrio entre los efectos hidrófilo y lipófilo superior a 10 para las fases oleosa y acuosa. La adición de cosurfactantes permitió también la disminución de la tensión de la interfase para lograr la flexibilidad necesaria para las distintas composiciones de las NE.

Se elaboraron diagramas ternarios de fases en función de la variación de los contenidos de polisorbato 80, propilenglicol y transcutol en diferentes proporciones. Asimismo, se observó que el incremento de la concentración de polisorbato 80 se asoció con una disminución en el tamaño de las partículas globulares. Así, los autores confirmaron que una proporción de 4 partes de este surfacante, 1 parte de propilenglicol y 1 parte de transcutol era el solvente más apropiado para la optimización de las NE. De acuerdo con el análisis de la solubilidad de la RIS, se dispuso de no menos del 8% del peso en forma de fase oleosa y se formularon 8 lotes de RIS-NE en una proporción de solventes de 4:1:1 y el agregado de un 48% de agua.

Los expertos observaron que el tamaño de las partículas globulares disminuía en función del incremento de la concentración de los solventes. De este modo, para una concentración mínima de estos productos (24%) se confirmó un tamaño globular de 121 ± 6.21 nm, mientras que, para los niveles máximos de los solventes (52%), las partículas medían 14.8 ± 2.32 nm. Las gotas producidas en todas las formulaciones presentaban dimensiones de nanogotas como consecuencia del mínimo nivel de polidispersión, definido como el cociente entre el desvío estándar y la media del tamaño de las gotas. Los autores recuerdan que una elevada polidispersión se asocia con una menor uniformidad en las dimensiones de estas gotas.

De entre los 8 lotes, se seleccionó una formulación considerada como optimizada, debido a su elevada transparencia óptica (99.82%), tamaño pequeño de las partículas globulares (15.5 ± 2.12 nm), índice de polidispersión de 0.172 ± 0.02 y potencial zeta (un indicador de la estabilidad de la emulsión) de -6.0 ± 0.81. Se mejoró el proceso de preparación de la NE con la modificación de la velocidad y el tiempo de centrifugación. Por medio del análisis de las pruebas cuantitativas y cualitativas, los expertos determinaron que las RIS-NE se caracterizaban por un pH comprendido entre 4.32 y 5.15, el cual representa un valor semejante al de los líquidos nasales. Por otra parte, de acuerdo con los valores de tamaño globular, los índices de polidispersión y los potenciales zeta, confirmaron que las soluciones elaboradas eran productos estables en condiciones de transportar el fármaco en una superficie amplia. Se destaca que los bajos valores de potencial zeta se atribuyeron a la RIS ya que todos los excipientes utilizados fueron no iónicos. En otro orden, se observó que estas NE se caracterizaban por su viscosidad escasa, lo cual permite mejores resultados en términos de manipulación y envasado.

Los autores recuerdan que la isotonicidad de las soluciones permite una mejor tolerabilidad, ya que los productos con una osmolaridad comparable a la de la solución fisiológica no provocan lesiones de los cilios nasales. La osmolaridad de las NE, las RIS-NEP y las RIS-NEQ obtenidas se calculó en alrededor de 270 mOsmol/l, con valores similares para todos los productos debido a la escasa participación de las moléculas mucoadhesivas en este parámetro.

De acuerdo con las técnicas de análisis empleadas, el coeficiente de difusión a través de los preparados de mucosa nasal ovina fue mayor para la RIS-NE, con menores índices sucesivos para las RIS-NEP, las RIS-NEQ y las demás soluciones de RIS, si bien estas diferencias no alcanzaron niveles de significación estadística. Se atribuyó la mayor difusión de los productos con mucoadhesivos a su propiedad intrínseca de adherencia a las mucosas. Las NE con quitosán se vincularon con una mayor difusión que las soluciones con policarbofilo, probablemente como consecuencia del incremento de la penetrabilidad asociado con el quitosán.

Los expertos aseguran que la administración intranasal de RIS-NEQ se vinculó con concentraciones cerebrales de RIS significativamente superiores a las logradas con la aplicación intravenosa o intranasal de RIS-NE en modelos in vivo con ratas. Por otra parte, la administración intranasal de las RIS-NE se asoció con concentraciones cerebrales del medicamento similares a las obtenidas con la aplicación intravenosa de estas soluciones. Del mismo modo, la administración intranasal se relacionó con un tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima cerebral de 1 h, debido al transporte preferencial del fármaco desde la cavidad nasal al cerebro. Además, en la comparación de las diferentes formulaciones, la concentración máxima y el área bajo la curva fueron más elevadas para la RIS-NEQ como corolario de la menor depuración mucociliar debido a la adición del agente mucoadhesivo. En relación con la toxicidad ciliar, los expertos hacen hincapié en que las NE no se vincularon con lesiones de la mucosa nasal, por lo cual estos productos pueden considerarse seguros.

Conclusiones

De acuerdo con los valores verificados para el tamaño de las gotas y la polidispersión, la formulación de RIS-NEQ con quitosán al 0.5% se asoció con un mayor índice de difusión. Asimismo, este producto no se relacionó con toxicidad ciliar y su estabilidad se calculó en 3 meses. De esta manera, los autores concluyen que las NE constituyen una herramienta potencial para la administración intranasal de RIS.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría