Describen la Utilidad de los Hidratos de Carbono en los Tratamientos Dirigidos y las Terapias Génicas

• AUTOR : Zhang H, Ma Y, Sun X
• TITULO ORIGINAL : Recent Developments in Carbohydrate-Decorated Targeted Drug/Gene Delivery
• CITA : Medicinal Research Reviews 30(2):270-289, Mar 2010
• MICRO : La glucobiología, la glucotecnología y la glucómica permiten el descubrimiento de nuevos hidratos de carbono y de macromoléculas que actúan como ligandos de estos productos. Estas modalidades parecen representar estrategias terapéuticas de utilidad mediante el transporte dirigido de medicamentos o genes.

Introducción

Los efectos adversos sistémicos y la escasa biodisponibilidad representan los principales obstáculos de la farmacoterapia clásica y de la creación de nuevos medicamentos. Las macromoléculas biológicas (péptidos, proteínas, nucléotidos) se asocian con dificultades en términos de eficacia y seguridad debido a su tamaño y a su reducida biodisponibilidad y estabilidad. En este sentido, los tratamientos dirigidos y las terapias génicas (TD-TG) se relacionan con ventajas, como la reducción de la cantidad de medicación o material genético que se debe administrar, por un lado, y el incremento de la concentración local de la molécula o el gen indicados sin efectos sistémicos, por el otro.

En general, los medicamentos son transportados hacia órganos o células específicas de forma pasiva (mediante transportadores o por sus propiedades fisicoquímicas) o activa (por medio de ligandos). El transporte activo es más eficaz y requiere de la adición del medicamento o el gen a una macromolécula. Entre estos ligandos empleados para dirigir los agentes terapéuticos se mencionan a los anticuerpos, los cuales, sin embargo, se asocian con efectos inmunogénicos. En cambio, los hidratos de carbono (HC) que se unen con las lectinas endógenas de la superficie celular se han evaluado como posibles sistemas de transporte de medicamentos y genes.

Los recientes avances en áreas como la glucobiología, la glucotecnología y la glucómica han permitido una mejor comprensión de la participación de los HC en los sistemas de reconocimiento, en circunstancias tanto fisiológicas como patológicas. Los autores citan que el estudio de las interacciones entre los HC y las proteínas resulta promisorio y destacan la potencial utilidad de las TD-TG basadas en el reconocimiento de HC (terapias glucodirigidas). Recuerdan que en las células neoplásicas se verifica un incremento de la expresión de lectinas, las cuales podrían formar parte de la aparición de metástasis. En este ensayo, se presenta una actualización de la posible utilización de estas terapias.

HC y transporte de medicamentos

La biocompatibilidad de los HC y la posibilidad de ser reconocidos por los receptores de la superficie celular facilitan su potencial aplicación como ligandos en las terapias dirigidas. Las lectinas endógenas representan las moléculas blanco más apropiadas para estas estrategias, si bien las selectinas de las células endoteliales constituyen otra opción de interés, en función de su mayor expresión durante los procesos inflamatorios.

Así, el receptor de la asialo-glucoproteína (ASGP-R) es una lectina que se expresa en la membrana celular de los hepatocitos, que se asocia con la capacidad de reconocer ligandos con residuos terminales de galactosa o N-acetil-galactosamina para su posterior endocitosis. Se ha investigado la posibilidad de administrar tratamientos dirigidos en el contexto de las lesiones hepáticas agudas mediante la unión de medicamentos específicos con ligandos que incluyen residuos galactósidos. Dado que el marcador fundamental de la cirrosis es el incremento de la matriz extracelular por activación de los pericitos hepáticos, se señala que el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 2 expresado en estas células podría representar una molécula blanco para los tratamientos dirigidos. Este receptor se caracteriza por un residuo de manosa-6-fosfato (M6P), que puede utilizarse para modificar la molécula convencional de albúmina. Así, la M6P-albúmina presenta una mayor afinidad por los pericitos, por lo cual se encuentra en investigación como molécula transportadora de terapias dirigidas. El acoplamiento de esta neoglucoproteína a los liposomas puede dirigirse a estas células y, de este modo, lograr una optimización de las terapias contra la fibrosis hepática.

En otro orden, los autores recuerdan que los macrófagos son células efectoras en diferentes enfermedades, dado que se acumulan en el contexto de infecciones, tumores y procesos de ateromatosis, entre otros. Por lo tanto, se las considera células blanco para dirigir la acción de los medicamentos. Se considera que la inclusión de ligandos específicos para los macrófagos podría incrementar el índice y la magnitud de la captación de fármacos en estas células, las cuales expresan HC que actúan como receptores. Entre ellos, se destacan los receptores con manosa, que se utilizan para el reconocimiento de los patógenos. Se ha investigado la posibilidad de crear liposomas modificados con manosa para el transporte de inmunomoduladores y medicamentos a los macrófagos.

La subpoblación de macrófagos asociados con tumores (TAM) representa una proporción significativa de estas células, que son atraídas por el microambiente de citoquinas que caracteriza a las neoplasias. Se ha propuesto que los TAM podrían constituir un vehículo celular para las terapias dirigidas, entre las que se mencionan los medicamentos incluidos en liposomas cubiertos de oligomanosa. Asimismo, los macrófagos actúan como reservorios de patógenos intracelulares y constituyen una de las células blanco involucradas en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). De este modo, se ha investigado a los macrófagos como un potencial objetivo de los tratamientos contra el VIH, entre los que se cita al transporte de zidovudina mediante liposomas con galactósidos. Estas formulaciones permitirían alcanzar concentraciones elevadas del antiviral en los tejidos con alta densidad de receptores para galactósidos, con un incremento en la vida media de la zidovudina.

En otro orden, se reconoce que la activación del endotelio durante los procesos de inflamación aguda o crónica se asocia con mayor expresión de diferentes tipos de glucoproteínas de adherencia, como las selectinas E y P. De acuerdo con los autores, ambas moléculas representan oportunidades potenciales para dirigir medicamentos antiinflamatorios, antitrombóticos u oncológicos. Así, los oligosacáridos de tipo Lewis X, conjugados con ácido siálico y liposomas, resultan vectores de selectinas en modelos de experimentación con animales de isquemia miocárdica y de carcinoma mamario. Asimismo, se han empleado con éxito en experiencias in vitro de uveoretinitis y como nanotransportadores de medicamentos hacia las plaquetas activadas en el contexto de enfermedades cardiovasculares.

Terapia génica con HC

Si bien los ácidos nucleicos representan potenciales agentes terapéuticos (terapia génica, oligonucleótidos antisentido o antigénicos, aptámeros, ARN de interferencia), su eficacia se limita en función de su gran tamaño molecular, su carga eléctrica negativa y su captación celular inadecuada, entre otros parámetros. En cambio, los polímeros glucosilados y los liposomas se consideran herramientas apropiadas para el transporte dirigido de las terapias génicas a las células específicas. Entre estas opciones, se menciona a las polietileniminas conjugadas con galactosa o manosa, que se vinculan con una mayor transferencia de genes en función de la formación transitoria o definitiva de orificios en las membranas. En general, en estos sistemas los HC se unen de modo no covalente con los ácidos nucleicos, mientras que la unión con la molécula transportadora es de tipo covalente.

En este contexto, el ASGP-R de la membrana sinusoidal de los hepatocitos representa una molécula blanco de estas potenciales terapias. La conjugación de oligonucleótidos con albúmina bovina unida a M6P incrementa de manera significativa la captación de estos ácidos nucleicos por los pericitos, tanto in vivo como in vitro. En otro orden, los macrófagos constituyen también un objetivo de las terapias génicas asociadas con HC, en especial ante procesos como la enfermedad de Gaucher y la infección por VIH. Se describe que los plásmidos de ADN conjugados con quitosano y manosa se asocian con una mayor captación por parte de estas células. Del mismo modo, los complejos de poli-L-lisina conjugados con lactosa se comportan como vectores eficaces para la transferencia génica con células de epitelio respiratorio en presencia de fibrosis quística o sin ella. La unión de estos complejos con cadenas de ADN complementario resulta eficaz para la traslocación nuclear de este ácido nucleico. Dado que las lectinas que se unen con los beta-galactósidos se expresan en forma abundante en el pulmón, se estima que la galactosa constituye un ligando de interés para las terapias dirigidas a ese órgano.

En otro orden, la selectina E sólo se expresa en las células endoteliales activadas y podría representar una molécula blanco para la terapia génica dirigida, de acuerdo con los resultados de experiencias con liposomas conjugados con sacáridos Lewis X. Por otra parte, las galectinas (lectinas unidas a galactosa) se expresan en la superficie de algunas células neoplásicas. Las pectinas cítricas modificadas están conformadas por unidades de polisacáridos ricos en galactosa que parecen inhibir la agregación, adherencia de las células tumorales y las metástasis, por lo cual se las ha propuesto para la administración de terapias génicas dirigidas.

Conclusiones

Se han investigados diferentes polímeros conjugados con HC, nanopartículas y liposomas que pueden reconocer proteínas específicas en ciertas células blanco. Entre los tipos celulares evaluados se destacan los hepatocitos, los macrófagos y las células endoteliales activadas. De todos modos, muchas de las estrategias de terapias dirigidas con HC se encuentran en evaluación y requieren de mayor investigación. La glucobiología, la glucotecnología y la glucómica permiten el descubrimiento de nuevos HC y de moléculas que actúan como ligandos de estos productos, los cuales podrían representar estrategias terapéuticas de utilidad mediante el transporte de medicamentos o genes.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología