Describen la Utilidad de los Inhibidores de la Epóxido Hidrolasa Soluble en Modelos de Afecciones Cardíacas

• AUTOR : Qiu H, Li N, Chiamvimonvat N y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Soluble Epoxide Hydrolae inhibitors and Heart Failure
• CITA : Cardiovascular Therapeutics 29(2):99-111, Abr 2011
• MICRO : De acuerdo con las investigaciones efectuadas en modelos con animales, los inhibidores de la epóxido hidrolasa soluble tendrían efectos terapéuticos en el contexto de diversas enfermedades cardiovasculares.

Introducción

Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de mortalidad en Occidente. La insuficiencia cardíaca (IC) representa la consecuencia final de procesos como la enfermedad coronaria, el infarto de miocardio, la hipertensión arterial, las arritmias y las miocardiopatías virales o congénitas.

A pesar de los avances en la terapéutica de la IC, la mortalidad es aún elevada, con un incremento de su incidencia y prevalencia en el contexto del envejecimiento poblacional. La remodelación cardíaca, un componente integral de la patogenia de la IC, resulta de la suma de las respuestas cardíacas a distintos estímulos. Estos procesos (hipertrofia y fibrosis miocárdica, inflamación, activación neurohumoral) involucran numerosas células, así como cambios estructurales asociados a disfunción cardíaca. Se conoce que la vía del ácido araquidónico forma parte potencial de la remodelación cardíaca. Esta molécula se libera en respuesta a las lesiones tisulares y puede ser metabolizada por 3 circuitos enzimáticos diferentes. Una de estas vías metabólicas está constituida por las epoxigenasas que forman parte de la citocromo P-450. Los metabolitos obtenidos se denominan epoxieicosanoides (EET) y se caracterizan por su actividad antiinflamatoria, con posibles efectos protectores sobre el sistema cardiovascular. Como consecuencia, ha crecido el interés en la creación de fármacos con capacidad para incrementar la biodisponibilidad de los EET.

La principal vía de degradación de los EET es la enzima epóxido hidrolasa soluble (EHS), la cual convierte estas moléculas en sus correspondientes dioles (EET-D) con la consecuente modificación funcional. Se ha demostrado, de forma experimental, la posibilidad de la inhibición farmacológica de la EHS con fines preventivos y terapéuticos en modelos de remodelación cardíaca.

Biología de la EHS

La EHS cataliza la hidrólisis del grupo epóxido de los isómeros de EET. Esta enzima se describió inicialmente a nivel renal y hepático, si bien se reconoce en la actualidad su expresión en diversos órganos y tejidos. En los mamíferos, la EHS se encuentra fundamentalmente como un homodímero de 62 kD con 2 dominios estructurales. La EHS humana está codificada en el gen EPHX2, presente en el cromosoma 8. En modelos con animales, se describió una mayor expresión de este gen ante la exposición a ligandos del PPAR-alfa, como el clofibrato o el ácido acetilsalicílico, si bien estos resultados no se observaron en los seres humanos.

El gen EPHX2 se ha vinculado a mayor susceptibilidad a la IC en modelos con roedores hipertensos. Por otra parte, se reconocen diversos polimorfismos de nucleótidos para este gen en los seres humanos, que afectan tanto la secuencia de codificación de la proteína como su actividad enzimática. La variante Lys55Arg, que incrementa la acción de la enzima, se vinculó a la enfermedad coronaria en individuos de raza blanca. Se postula que la EHS cumple un papel relevante en la patogenia de la enfermedad cardiovascular, hacho que fundamentaría el uso terapéutico de los antagonistas de esta enzima. 

Inhibidores de la EHS

Los primeros inhibidores de la EHS consistían en sustratos alternativos con un recambio relativamente lento, lo cual permitía un efecto antagonista transitorio en un modelo in vitro, pero resultaba insuficiente en experiencias in vivo. En la actualidad se emplean compuestos que actúan como inhibidores competitivos con constantes de disociación de orden picomolar o nanomolar, capaces de interactuar de forma estequiométrica con la EHS recombinante. La estructura de estos compuestos se ha optimizado para lograr, a su vez, mayores niveles de inhibición. Estas nuevas moléculas pueden ligarse con áreas de unión de puentes de hidrógeno en el dominio catalítico de la EHS. Entre estas moléculas sobresalen la 1-adamantanil-3-(5-(2-(2-etoxi-etoxi)-etoxi)-pentil))-urea (AEPU), el ácido trans-4-(4-(3-adamantan-1-il-ureido)-ciclohexiloxi)-benzoico (t-AUCB) y la 1-trifluorometoxifenil-3-(1-acetilpiperidin-4-il)-urea (TPAU). Estas variantes se asocian a mayor solubilidad y a la posibilidad de alcanzar niveles circulantes estables.

Inhibidores de la EHS e IC

La IC se asocia a elevadas tasas de morbimortalidad que se atribuye a la disfunción progresiva vinculada a la remodelación cardíaca. Las causas más frecuentes del proceso de remodelación corresponden a la sobrecarga de presión y volumen secundaria a la hipertensión arterial o a lesiones como el infarto de miocardio. De acuerdo con algunos datos, los inhibidores de la EHS podrían reducir la presión arterial en modelos experimentales, si bien los resultados no han sido uniformes.

Estos fármacos parecen brindar efectos protectores al atenuar la aterosclerosis y evitar las lesiones por isquemia-reperfusión en experiencias con roedores. Su administración se vincularía a la reducción del área infartada en estos modelos. Mediante pruebas de metabolómica se comprobó que los inhibidores de la EHS evitan la progresión de la hipertrofia miocárdica inducida por sobrecarga de presión y tendrían efectos preventivos sobre las arritmias cardíacas asociadas a esta afección. Los mecanismos subyacentes parecen mediados por la menor transformación de los EET en EET-D, con aprovechamiento del efecto cardioprotector vinculado a la actividad de los EET. La administración de los inhibidores de la EHS en modelos de isquemia inducida en animales provocó una normalización del cociente EET/EET-D, con reducción de la remodelación del ventrículo izquierdo. En función de los resultados de diversos estudios previos, los autores proponen que la mayor actividad de la EHS induciría una menor biodisponibilidad de EET, por lo cual la enzima formaría parte de la patogenia de la IC.

En modelos in vitro e in vivo, la exposición a los inhibidores de la EHS se vinculó a un efecto antagonista sobre la activación del factor nuclear de trascripción kappa B (NFKB). La activación de esta molécula se asoció al incremento del estrés oxidativo, un mecanismo involucrado en la patogenia de la IC. Asimismo, el NFKB regula la expresión de distintos genes relacionados con la inflamación, la respuesta inmunitaria, la apoptosis, y la supervivencia y proliferación celular. Muchos de esos genes se activan en el contexto de la hipertrofia cardíaca y la remodelación ventricular izquierda. En modelos experimentales de infarto de miocardio, se describe un descenso del cociente EET/EET-D con un cambio paralelo de la expresión de las citoquinas inflamatorias. La exposición a los inhibidores de la EHS se asocia a una reversión de este perfil inflamatorio, con viraje hacia un estado de resolución de la inflamación. Estos fármacos regulan en descenso la expresión de la ciclooxigenasa 2 por mecanismos indirectos, con sinergia de los antiinflamatorios no esteroides.

Dado que los EET integran importantes etapas de muchos procesos metabólicos y se vinculan a la modulación de los canales iónicos, la acción de los inhibidores de la EHS podría deberse también a estos mecanismos. Además, este grupo de fármacos podría resultar eficaz para evitar las consecuencias de la remodelación eléctrica, como las arritmias ventriculares asociadas a la hipertrofia cardíaca y el infarto de miocardio. En modelos experimentales, estas afecciones provocaron una prolongación de la duración del potencial de acción, por reducción de la corriente transitoria de potasio dependiente de la presencia de calcio. Estos procesos podrían evitarse mediante el uso de inhibidores de la EHS.

Conclusiones

Los autores afirman que, de acuerdo con las investigaciones efectuadas en modelos con animales, los inhibidores de la EHS tendrían efectos terapéuticos en el contexto de diversas enfermedades cardiovasculares. Así, concluyen que estos fármacos representan una alternativa promisoria para el tratamiento de las consecuencias perjudiciales de la remodelación cardíaca y la IC.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología