Describen la Utilidad del Ustekinumab para el Tratamiento de la Psoriasis

• AUTOR : Croxtall J
• TITULO ORIGINAL : Ustekinumab: A Review of Its Use in the Management of Moderate to Severe Plaque Psoriasis
• CITA : Drugs 71(13):1733-1753, 2011
• MICRO : La psoriasis es una enfermedad crónica con recaídas que requieren tratamientos a largo plazo. En las formas moderadas a graves se utilizan fármacos que poseen distintos efectos adversos y afectan la calidad de vida de los pacientes. Los agentes biológicos son una alternativa terapéutica para los enfermos que no toleran los tratamientos convencionales. Se evalúa el uso de ustekinumab para el tratamiento de esta afección.

Introducción

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta al 2% al 3% de la población mundial, se caracteriza por presentar muchos episodios de recidivas y requiere cuidados de por vida.

La manifestación más común es la psoriasis en placas, que afecta del 80% al 90% de los pacientes. Se caracteriza por placas eritematosas, bien delimitadas en la superficie de la piel, que son el resultado de la sobreproducción de queratocitos. Por lo general asientan en el cuero cabelludo, el tronco, los glúteos y muslos, pero es más frecuente en superficies de extensión como codos y rodillas.

La psoriasis de los dedos y las uñas se presenta en el 50% de los casos. El 20% al 30% de los pacientes tienen síntomas agudos y requieren tratamiento sistémico. Aproximadamente el 15% de los enfermos con lesiones en la piel presentan artritis psoriásica.

Además, esta enfermedad está a asociada con otras comorbilidades como patologías autoinmunitarias, síndrome metabólico, enfermedad coronaria y linfomas.

Los síntomas, que incluyen sensación de ardor, dolor, presencia de lesiones exudativas y descamativas, conllevan a la depresión, al aislamiento del paciente y a presentar síntomas de ansiedad.

Los tratamientos sistémicos tradicionales para la psoriasis incluyen metrotexato, retinoides orales y fototerapia.

Sin embargo, los avances recientes para comprender la patogenia de la psoriasis han llevado al desarrollo de agentes biológicos que tienen como objetivo actuar sobre los mecanismos inmunológicos subyacentes de esta enfermedad.

La psoriasis resulta de una activación anormal de la respuesta inmunitaria que conduce a la hiperproliferacion de quertatinocitos y al engrosamiento de la piel.

Algunos estudios han demostrado una expresión exagerada del ARN mensajero de la interleuquina (IL) 12 y la IL-23. La IL-12 promueve la diferenciación de linfocitos T CD4 naïve a linfocitos T helper (Th1). La IL-23 promueve el desarrollo de linfocitos T helper (Th 17). Tanto los Th1 como los Th 17 se acumulan en las lesiones de psoriasis y provocan la liberación de varias citoquinas, como el factor de necrosis tumoral alfa, el interferón gamma, la IL-17 y la IL-22. Estas últimas promueven la hiperproliferación de la epidermis. El interferón gamma activa queratinocitos y el factor de necrosis tumoral alfa contribuye al desarrollo de las placas psoriásicas.

El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal humano que se liga a la subunidad p40 que tienen tanto la IL-12 como la IL-23 y neutraliza su actividad. En este trabajo se realiza una revisión de este fármaco en adultos con psoriasis en placas moderada a grave.

Propiedades farmacodinámicas

El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal que se liga en forma específica a la subunidad p40 de la IL-12 y de la IL-23. De esta manera, disminuye la activación inmunitaria celular. Por lo tanto, este fármaco interrumpe la activación anormal de la expresión y activación de la cascada de citoquinas que provoca la psoriasis sin interferir en la respuesta inmunitaria normal. La disminución de la expresión de estos cofactores precede los cambios histológicos y la mejora en la respuesta clínica.

El engrosamiento de la epidermis de las placas psoriásicas disminuye en forma significativa en los grupos a los que les administró este fármaco, en comparación con grupos que recibían placebo.

Propiedades farmacocinéticas

La absorción del ustekinumab es lenta, luego de una dosis de 0.27-2.7 mg/kg la mediana del pico sérico se alcanza en aproximadamente 12 días. La biodisponibilidad absoluta se estimó en 52.7% luego de una dosis única subcutánea; la vía de eliminación aún no es clara, se comprobó la eliminación del fármaco luego de tres semanas de terminado el tratamiento. El perfil farmacocinético está afectado por el peso corporal. En pacientes que pesan más de 100 kg el volumen de distribución es mayor que en aquellos que presentan un peso menor de 100 kg.

Eficacia terapéutica

La eficacia terapéutica se alcanza con dosis de 45 mg a 90 mg por vía subcutánea en los pacientes adultos y con placas moderadas a graves. Se llevaron a cabo varios estudios tanto de fase I, como de fase II y de fase III.

La eficacia del ustekinumab en pacientes con psoriasis activa y psoriasis en placas se evaluó en estudios de fase II, aleatorizados, multicéntricos y controlados por placebo. Los estudios de fase III incluyeron pacientes con diagnóstico de seis meses de evolución, que tenían afectada al menos el 10% de la superficie corporal y que eran candidatos para la terapia sistémica; fueron incluidos aquellos enfermos sin respuesta al tratamiento, intolerancia o contraindicación a las terapias convencionales, también quienes presentaban artropatía activa por más de seis meses y que no habían respondido al tratamiento con antiinflamatorios. Los criterios principales de exclusión fueron la existencia de otras formas de psoriasis, infecciones recientes, antecedentes de enfermedades malignas y tratamientos previos con agentes biológicos.

Psoriasis en placas

Durante la intensificación del tratamiento en los estudios de fase II, los pacientes que recibieron ustekinumab que alcanzaron una respuesta parcial continuaron con el mismo esquema hasta la semana 28 y luego cada 12 semanas o cada 8 semanas si fuera necesario. En aquellos pacientes que no presentaron síntomas de mejoría luego de las semana 12, se prolongó el tratamiento a 16 o 20 semanas.

Resultados en la sintomatología

Los resultados de los ensayos de fase III mostraron que el uso de ustekinumab mejoró los síntomas de los pacientes con psoriasis en placas moderada a grave. La eficacia máxima se observó dentro de la semana 24. Los síntomas se mantuvieron estables hasta la semana 28. Los pacientes estudiados se mantuvieron estables dentro de las semanas 40 a 76.

Asimismo, el ustekinumab mejoró notablemente la psoriasis ungueal, en comparación con placebo, luego de 12 semanas de tratamiento.

Efecto sobre la calidad de vida

El ustekinumab se asoció con una mejoría significativa en la calidad de vida de estos pacientes. Los síntomas de ansiedad o depresión asociados a esta enfermedad mejoraron luego del tratamiento.

Artritis psoriásica en pacientes con psoriasis en actividad

Los pacientes que recibieron ustekinumab refirieron una mejoría que alcanzó del 50% al 70%, con reducción de la descamación y la induración de las lesiones.

Luego del tratamiento con cuatro dosis de ustekinumab la mejoría clínica de los síntomas en los pacientes con artropatía psoriásica fue notable a la semana 12. Asimismo, con respecto a la calidad de vida, a la semana 12 de terapia los enfermos tratados con ustekinumab presentaron mejoría con respecto a los que recibieron placebo.

Tolerabilidad

Las dosis de 45 g a 90 mg fueron por lo general bien toleradas durante el tratamiento inicial de 12 semanas, en comparación con el placebo. Los efectos adversos fueron leves a moderados y no requirieron ajuste de las dosis. Entro los efectos adversos se observaron infecciones locales, cánceres cutáneos en muy pequeña proporción y eventos cardiovasculares. Los efectos adversos más usuales fueron nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior, cefalea y fatiga. El tratamiento en forma prolongada no se asoció con mayores efectos adversos.

Un metanálisis que incluyó 3 117 pacientes, no detectó eventos cardiovasculares graves; sólo se informaron cinco casos de infarto de miocardio y muerte súbita.

Las tasas de infección en pacientes que recibieron este fármaco se mantuvieron estables luego de tres años de tratamiento y no aumentaron a medida que se incrementaba la exposición en el tiempo. La mayoría de las infecciones fueron causadas por patógenos comunes.

Administración y dosis

Para pacientes que pesan más de 100 kg la dosis recomendada es de 90 mg, administrada en las semanas 1 y 4, y luego cada 12 semanas; en aquellos que no presentan respuesta a la semana 28 se debe considerar la interrupción del tratamiento.

El ustekinumab tiene la capacidad de aumentar el riesgo de infecciones latentes y se deben tomar las precauciones necesarias cuando los pacientes tienen antecedentes de tuberculosis o de infecciones recurrentes, las cuales deben ser tratadas antes de recibir este fármaco. Todos los pacientes inmunodeprimidos tienen riesgo potencial de aparición de tumores, por este motivo deben ser evaluados antes de comenzar con el tratamiento con ustekinumab.

Uso del ustekinumab para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada a grave

Debido a que la psoriasis es una enfermedad crónica, los pacientes requieren tratamiento prolongado, que será determinado por la extensión, la variante clínica, la presencia de artritis y otras comorbilidades. Las decisiones terapéuticas también deben considerar la calidad de vida de los pacientes y la adhesión al tratamiento. En muchos aspectos, las terapias convencionales tienen eficacia limitada y poca tolerabilidad. Los tratamientos tópicos con retinoides y corticoides proveen una eficacia adecuada en casos de psoriasis leve y son las opciones terapéuticas recomendadas. Sin embargo, en aquellos con formas moderadas a graves, la terapia sistémica o la fototerapia son los tratamientos de elección. La fototerapia utilizada por largo tiempo conlleva el riesgo del envejecimiento prematuro de la piel y el desarrollo de melanomas y carcinomas de células escamosas.

Los fármacos convencionales, como el metrotexato, la ciclosporina, y los retinoides han sido considerados como primer esquema de tratamiento para estas formas clínicas. Si bien producen un efecto favorable, las tasas de remisión alcanzan al 40%. Más aun, los retinoides y el metrotexato son teratogénicos y el uso prolongado de metrotexato puede producir fibrosis hepática. Por otra parte, la ciclosporina está asociada a nefrotoxicidad e hipertensión arterial.

Los agentes biológicos son una alternativa terapéutica para pacientes que no toleran los tratamientos convencionales. El ustekinumab disminuye la activación del sistema inmunitario celular a través de la IL-12 y la IL-23. Este fármaco reduce en forma rápida y eficaz las formas agudas de la enfermedad en dos tercios de los pacientes que lo reciben luego de 12 a 28 semanas de tratamiento. También es efectivo para el tratamiento de la psoriasis ungueal que, por lo general, tiene muy poca respuesta a los tratamientos convencionales. Tiene la ventaja de que es bien tolerado, y sus efectos adversos más frecuentes son la nasofaringitis y las infecciones del tracto superior. Cuando la terapia es a largo plazo (hasta cuatro años de duración) no se observa un aumento en la incidencia de efectos adversos. Este fármaco no presenta riesgo de eventos cardiovasculares graves y no está asociado a anormalidades en los análisis de laboratorio. Otra ventaja es la adhesión terapéutica, ya que se administra una dosis subcutánea cada 12 semanas.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología - Farmacología