Describen la Utilidad, la Eficacia y la Tolerabilidad de la Darifenacina para el Tratamiento de la Hiperactividad Vesical

• AUTOR:Zinner N
• TITULO ORIGINAL:Darifenacin: A Muscarinic M3-Selective Receptor Antagonist for the Treatment of Overactive Bladder
• CITA: Expert Opinion on Pharmacotherapy 8(4):511-523, 0

Introducción

La hiperactividad vesical (HV) es una enfermedad crónica que se caracteriza por la urgencia miccional, en asociación con incontinencia de urgencia o sin ella, y acompañada de una mayor frecuencia miccional y de nocturia. La prevalencia de HV es elevada en Europa y Estados Unidos y tiende a incrementarse con la edad. Además, la HV se relaciona con un costo elevado para los servicios de salud y deterioro de la calidad de vida, en especial del sueño y de la salud mental.

El control vesical es complejo e incluye la participación de numerosos mecanismos, distintos neurotransmisores y la actividad de vías neurológicas tanto aferentes como eferentes. De todos modos, la mayor parte de los síntomas se atribuyen a la hiperactividad del músculo detrusor, el cual es estimulado fundamentalmente por la activación del subtipo M₃ de los receptores muscarínicos vesicales. Por lo tanto, se considera que los fármacos antimuscarínicos representan la principal forma de tratamiento de la HV, mientras que las terapias conductuales constituyen la estrategia no farmacológica primordial. Sin embargo, la mala tolerabilidad de algunos de estos fármacos provoca con frecuencia la interrupción del tratamiento. Las nuevas formulaciones de una toma diaria se caracterizan por un mejor perfil de tolerabilidad, aunque carecen de selectividad por los receptores M₃, con la posibilidad de actuar sobre los receptores ubicados en el sistema nervioso (M₁) o a nivel cardíaco (M₂).

En este contexto, los autores hicieron una revisión acerca de las propiedades y la utilización de la darifenacina, un antagonista selectivo de los receptores M₃, actualmente disponible para el tratamiento de la HV.

Propiedades farmacológicas

La darifenacina es una molécula con estructura de amina terciaria, de alta solubilidad y con lipofilicidad leve a moderada. Este fármaco se comercializa en tabletas de liberación prolongada de una toma diaria, en dosis de 7.5 y 15 mg.

Actúa por medio de la inhibición selectiva y reversible de los receptores M₃, con una afinidad entre 9 y 59 veces superior respecto de otros receptores muscarínicos en modelos in vitro. Esta afinidad se traduce en un predominio de sus efectos sobre tejidos con mayor densidad de receptores M₃, como el músculo liso del detrusor, y una menor actividad sobre tejidos con predominio de receptores M₁, como las glándulas salivales. Por otra parte, se ha demostrado que, a diferencia de otros antimuscarínicos, la selectividad funcional guarda relación con la concentración local del fármaco, ya que la darifenacina es un sustrato del transportador asociado con P-glucoproteínas. Por lo tanto, las moléculas de darifenacina que atraviesan la barrera hematoencefálica son transportadas luego fuera del sistema nervioso central, con un riesgo de efectos adversos (EA) menor.

Este fármaco es absorbido completamente en el tubo digestivo sin interacciones con los alimentos y alcanza su concentración plasmática máxima en 7 h. El estado de equilibrio se obtiene hacia el sexto día de la administración repetida de una dosis diaria. La unión con las proteínas plasmáticas es elevada (98%) y se distribuye ampliamente en los tejidos. La darifenacina se metaboliza por medio de las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6 del sistema citocromo P450 hepático. Entre las vías metabólicas se describen la hidroxilación, la desalquilación y la ruptura del anillo dihidrobenzofurano. El metabolito principal, denominado UK-148993, es 50 veces menos activo que la darifenacina y no contribuye de manera relevante a sus efectos clínicos.

La excreción del fármaco se efectúa por vía urinaria (60%) y fecal (40%), mientras que sólo el 3% de la dosis se elimina en forma de la molécula original. Debido a su proceso de biotransformación, la administración conjunta de inductores o inhibidores del sistema enzimático citocromo P450 puede afectar el grado de exposición a la darifenacina. Por lo tanto, se recomienda precaución con el tratamiento concomitante con fármacos que inhiben a la CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, nelfinavir, claritromicina, nefazodona). Por otra parte, no se han demostrado interacciones farmacológicas con el midazolam, los anticonceptivos que combinan levonorgestrel y etinilestradiol o la warfarina.

Asimismo, la edad, el sexo y el deterioro de la función renal no parecen modificar el perfil farmacocinético de la darifenacina. En cambio, en los sujetos con insuficiencia hepática moderada (puntuación B de la escala de Child-Pugh) se sugiere una dosis máxima diaria de 7.5 mg, mientras que no se dispone de datos para su administración en individuos con insuficiencia hepática grave (puntuación C de Child-Pugh).

Eficacia clínica

En función de los resultados de algunos estudios preliminares, la eficacia clínica y la tolerabilidad de la darifenacina se evaluó en 4 ensayos de fase III de diseño metodológico adecuado, así como en un quinto trabajo de diseño abierto que se prolongó durante 2 años.

En relación con la eficacia comparada, en uno de estos ensayos se observó que la darifenacina era tan eficaz como la oxibutinina para el control de los síntomas de la HV, si bien la prevalencia de xerostomía fue significativamente inferior. Por otra parte, en el análisis combinado de 3 estudios de diseño similar (n = 1 059), la darifenacina se asoció con una reducción sustancial de la cantidad de episodios de incontinencia y de micciones diarias, así como con una mejoría de la capacidad vesical. Las tasas de respuesta terapéutica resultaron asimismo sustancialmente superiores a las de los sujetos que recibieron placebo. Se destaca que en este análisis se verificó una correlación entre la dosis de darifenacina y la respuesta clínica, especialmente en la cantidad de eventos de incontinencia urinaria. Cuando se estudió el subgrupo de pacientes mayores de 65 años (n = 317), estas diferencias significativas se mantuvieron sin cambios, en ausencia de modificaciones relevantes en la prevalencia de EA.

Por otra parte, en un ensayo de fase III controlado con placebo (n = 395) en el cual se emplearon dosis variables de darifenacina durante 12 semanas, se observó que después de 14 días de tratamiento el 41% de los participantes prefirieron continuar la terapia con la dosis inicial de 7.5 mg diarios, con un 61.3% de reducción de los eventos de incontinencia al final del protocolo. El restante 59% de los pacientes elevó la dosis a 15 mg/día a partir de la tercera semana, con una tasa de reducción de los episodios de incontinencia del 64.8% al final del estudio. De este modo, los autores señalan que esta modalidad de dosis flexible permite a los sujetos con mayor sensibilidad a la droga la utilización de 7.5 mg diarios, con la posibilidad de incrementar la dosis a 15 mg en los demás enfermos, para obtener finalmente beneficios comparables en ambos casos. En otro ensayo que se prolongó durante 2 años (n = 716) se verificaron resultados similares en cuanto a la flexibilidad de la dosis. Los expertos destacan que en el subgrupo de individuos de más de 65 años, la eficacia de la darifenacina fue similar a la del conjunto de la población estudiada.

Tolerabilidad e impacto en la calidad de vida

En el análisis combinado de los datos de 1 049 participantes de 3 estudios de fase III, se observó que las tasas de EA vinculadas con la administración de 7.5 mg o 15 mg de darifenacina en comparación con placebo fueron del 54%, 69% y 49%, respectivamente. Entre los EA de mayor prevalencia se mencionan la xerostomía y la constipación, en general de magnitud leve a moderada. De todos modos, el índice de abandono del esquema terapéutico como consecuencia de los EA fue bajo en todas las cohortes. Cuando se consideró al subgrupo de pacientes mayores de 65 años, no se observaron diferencias en comparación con la población general estudiada en términos de prevalencia, gravedad o índice de abandono terapéutico. En todos los grupos de tratamiento, la constipación fue tratada habitualmente con modificaciones en la dieta. Asimismo, la incidencia de uso de laxantes o suplementos con fibras fue baja y sin diferencias entre las distintas cohortes. Los investigadores afirman que el uso de dosis flexibles se asoció con un menor número de episodios de xerostomía o constipación, tanto para toda la población estudiada como para los ancianos.

Por otra parte, la incidencia de EA sobre el sistema nervioso central para ambas dosis de darifenacina fue similar a la del placebo, tanto en el análisis combinado de los estudios en que se emplearon dosis fijas como con la utilización de dosis variables. En cuanto a las funciones cognitivas y la memoria, los efectos potenciales de la darifenacina fueron estudiados en 3 trabajos diseñados de manera específica, que incluyeron la aplicación de escalas validadas. De acuerdo con estas publicaciones, este fármaco no se vinculó con alteraciones significativas en las funciones intelectuales respecto del placebo.

En relación con los EA cardiovasculares, la aparición de hipertensión y arritmias fue similar a la observada con placebo, tanto en la población de estudio como en el subgrupo de pacientes ancianos. Del mismo modo, en un ensayo con 188 voluntarios sanos que recibieron dosis supramáximas de darifenacina, no se describieron modificaciones en la duración del intervalo QTc, por lo cual se considera que el fármaco no se asocia con un mayor riesgo de torsades de pointes.

Debido a la eficacia y tolerabilidad de la darifenacina, se registra un aumento de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRC). Mediante la aplicación de escalas validadas en el análisis combinado de los datos de 3 estudios de fase III con dosis fijas de 7.5 mg o 15 mg, se observó que la terapia con darifenacina se asoció con mejoría significativa de la CVRC comparada con el placebo (p < 0.01) y con la situación previa al tratamiento (p < 0.001). De acuerdo con los datos de un ensayo abierto, estos cambios se mantuvieron con la utilización del fármaco durante 24 meses (p < 0.001, en relación con la CVRC antes de la aplicación del esquema terapéutico). Según los expertos, estos hallazgos son esenciales para comprender la adhesión de los pacientes al tratamiento, así como para el mantenimiento prolongado de la eficacia.

Conclusiones

Los autores aseguran que la darifenacina, en dosis diarias de 7.5 mg y 15 mg, constituye un tratamiento de la HV clínicamente efectivo, de adecuada tolerabilidad y con un buen perfil de seguridad, incluso en los ancianos y cuando se la utiliza por períodos prolongados. Esta asociación de eficacia y tolerabilidad se traduce en una mejoría significativa de la CVRC.

De este modo, este fármaco es una alternativa valiosa para la terapia de la HV, especialmente en los sujetos de mayor edad.

Especialidad: Bibliografía