Describen las Interacciones Farmacocinéticas entre la Digoxina y los Macrólidos

• AUTOR : Hughes J, Crowe A
• TITULO ORIGINAL : Inhibition of P-Glycoprotein-Mediated Efflux of Digoxin and Its Metabolites by Macrolide Antibiotics
• CITA : Journal of Pharmacological Sciences 113(4):315-324, Ago 2010
• MICRO : Debido a sus menores efectos sobre los mecanismos de transporte, la azitromicina parece constituir la alternativa de elección cuando debe indicarse un macrólido en pacientes que reciben digoxina.

Introducción

La digoxina y los antibióticos macrólidos (azitromicina, claritromicina, eritromicina, roxitromicina) se encuentran entre los medicamentos más prescriptos. Por lo tanto, la posibilidad de indicación simultánea es elevada, con potencial riesgo de mayor toxicidad digitálica.

La digoxina mejora la calidad de vida de los pacientes con insuficiencia cardíaca, pero sus efectos tóxicos representan una causa frecuente de internación. Debido a su índice terapéutico estrecho, la toxicidad es frecuente. Se señala que, mientras que la hiperpotasemia es un hallazgo habitual en la intoxicación aguda como consecuencia de la parálisis de la bomba sodio-potasio ATPasa, la hipopotasemia es un fenómeno frecuente en la intoxicación crónica atribuido a la inhibición sostenida de esa bomba en las nefronas.

Después de la administración intravenosa, entre el 50% y el 70% de la digoxina se elimina sin metabolizarse por excreción urinaria, por lo cual el deterioro de la función renal puede predisponer a la intoxicación digitálica. Se considera en general que una digoxinemia superior a 3 µg/l resulta tóxica. Entre los factores que modifican la sensibilidad del miocardio a la digoxina se mencionan las alteraciones en los electrolitos y la coadministración de ciertos medicamentos (amiodarona, eritromicina, diuréticos, entre otros).

La biodisponibilidad de la digoxina es variable y se relaciona con ciertos factores. Se ha señalado que el 10% al 15% de la población es portadora de Eubacterium lentum, un microorganismo que puede metabolizar la digoxina en productos reducidos (PRD) que resultan relativamente poco activos. La administración de antibióticos parece acompañarse de una menor producción de PRD, con elevación de la concentración sérica de digoxina.

Por otra parte, se señala que este medicamento no se elimina mediante los sistemas de excreción de aniones o cationes, sino que es transportado por la glucoproteína P (P-gp) de la membrana apical de las células tubulares. En este estudio, los autores se propusieron evaluar el papel de la P-gp en la eliminación de los metabolitos de la digoxina y su interacción con el uso de macrólidos.

Materiales y métodos

Se seleccionó una línea clonal de células Caco-2 con expresión elevada de P-gp para efectuar 24 cultivos paralelos de 65 000 elementos celulares/cm2. Las células se incubaron en un medio estéril y enriquecido con glutamina y aminoácidos no esenciales durante 21 a 25 días, hasta obtener la maduración completa de la monocapa celular. Las experiencias se realizaron con la adición al medio de cultivo de productos inhibidores de la P-gp (PSC-833 o GF120918), así como de digoxina y sus metabolitos (digitoxina, digoxigenina, digoxenina bis-digitoxósido) y de otro sustrato de la P-gp (paclitaxel).

Tras el análisis por técnicas de cromatografía líquida, se calculó el flujo del transporte de los fármacos a través de las monocapas de células tanto en términos absolutos como en relación con la permeabilidad aparente.

Todos los resultados se analizaron con pruebas estadísticas específicas y se consideró como significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

El transporte de digoxina desde la membrana apical hacia la basal de las monocapas celulares fue 15 veces mayor que el transporte en sentido contrario cuando se utilizaron 20 µM del medicamento. Dado que tanto PSC-833 como GF120918 pudieron neutralizar el flujo desde la membrana basal hacia la apical, los autores interpretan que la P-gp era la molécula involucrada en el proceso de salida. Si bien estos inhibidores no son específicos para la P-gp, sólo inhiben a otros procesos de transporte en una proporción menor. Por otra parte, su única acción compartida es el bloqueo del mecanismo de transporte mediado por P-gp.

Se cita que, si bien la digoxina presentaba el mayor potencial de eflujo de todas las moléculas evaluadas, la digoxigenina bis-digitoxósido se asocia con una disminución leve de la tasa de salida, estimada en sólo el 10%. De todos modos, la permeabilidad aparente descendió en una proporción equivalente a una disminución de la tasa de absorción de un 50% a un 13%, de acuerdo con la comparación con los datos conocidos del perfil de absorción de estas sustancias en los seres humanos. En relación con la molécula de digoxigenina, la difusión fue similar a la de la digoxina, con menor afinidad por la P-gp. La dihidrodigoxina, un PRD obtenido por metabolismo bacteriano en el tracto gastrointestinal, se asoció con el mayor nivel de permeabilidad aparente, si bien el eflujo activo redujo de manera significativa este efecto. Asimismo, la digitoxina se comportó como un sustrato de la P-gp en este sistema de experimentación, aunque su transporte desde la membrana basal hacia la apical sólo fue 4 veces mayor que el descrito en sentido inverso. Esta permeabilidad aparente fue mayor que la de la digoxina. En cambio, la mayor tasa de pasaje desde la membrana basal hacia la apical correspondía a la dihidrodigoxina (61 x 10-6 cm/s).

En la evaluación del efecto neto del transporte de estas sustancias desde la membrana basal hacia la apical tras la remoción de los productos transportados en sentido inverso, los autores verificaron que la digoxigenina se asociaba con una mayor cantidad de salida de moléculas en este modelo, en comparación con otros derivados de la digoxina o la digoxina.

En otro orden, la presencia de 100 a 200 µM de eritromicina a ambos lados de la monocapa de células Caco-2 no se vinculó con modificaciones en el transporte de digoxina, con un cociente de eliminación que permaneció sin cambios. Sin embargo, este macrólido se relacionó con una reducción del transporte neto desde la membrana basal a apical de las moléculas de dihidrodigoxina y digoxigenina del 34% y 43%, en orden respectivo, así como con una disminución de la salida de digitoxina superior al 40%. Mientras que estos efectos sobre la digitoxina se observaron también en presencia de azitromicina, este macrólido sólo provocó una disminución mínima del transporte neto desde la membrana basal hacia la apical de la digoxina y sus metabolitos, por lo cual se lo consideró el inhibidor más débil de los antibióticos evaluados en este modelo de estudio. Por el contrario, la claritromicina y la roxitromicina redujeron la tasa de eflujo de la digoxina a 2.3 y 1.3, en el mismo orden. Aunque la azitromicina y el probenecid se relacionaron con un incremento del eflujo de la digoxigenina bis-digitoxósido, esta acción se atribuyó a un transporte muy reducido desde la membrana apical hacia la basal. Por lo tanto, se recomienda precaución en la interpretación de estos valores, dado que el efecto de ambas moléculas sobre el eflujo parece relativamente leve. Con el empleo de paclitaxel como sustrato de la P-gp, la eritromicina demostró una capacidad inhibitoria limitada de la glucoproteína.

Discusión y conclusiones

La digoxina se caracteriza por un intervalo terapéutico estrecho. Asimismo, algunos de sus metabolitos activos se asocian con diferentes tasas de eliminación mediada por la P-gp, lo cual puede desencadenar repercusiones clínica cuando se utilizan inhibidores de ese mecanismo de transporte. En este análisis se verificó que la dihidrodigoxina, un metabolito producido de manera sustancial por el 10% de los pacientes, representa también un sustrato de la P-gp, con una tasa de eliminación de 8.4 en comparación con un índice de 15.2 de la digoxina. La producción de metabolitos por vía endógena o por acción de la microflora permite la absorción de una mayor proporción del fármaco dado que estos metabolitos presentan una afinidad menor por la P-gp o mayores niveles de permeabilidad pasiva a través de las membranas celulares. Así, la digitoxina se asoció con ambas características en este modelo de análisis.

Se estima que los PRD se producen en el tubo digestivo del 10% de la población como corolario de la actividad de E. lentum. Si bien se ha involucrado a esta bacteria anaerobia en las interacciones entre los macrólidos y la digoxina, se postula que estos antibióticos inciden en las propiedades farmacocinéticas de los digitálicos por medio de otros mecanismos. En el presente ensayo, tanto la claritromicina como la roxitromicina inhibieron la actividad de la P-gp sobre la digoxina y sus metabolitos. No obstante, la azitromicina y la eritromicina sólo inhibieron la actividad de la P-gp en forma leve, en coincidencia con lo expresado en algunos estudios previos. De todos modos, los efectos de la eritromicina fueron menores que los descritos en otras publicaciones y se presume la existencia de otros mecanismos involucrados en esta interacción.

De acuerdo con los expertos, la claritromicina se asoció con una actividad inhibitoria de la eliminación de digoxina mediada por la P-gp comparable a la descrita para el PSC-833. Los efectos vinculados con el uso de este macrólido y de la roxitromicina parecen indicar la presencia de una acción inhibitoria directa de ambas moléculas sobre la P-gp, que resulta independiente de un efecto competitivo. Se presume que la inhibición de la actividad de este transportador a nivel intestinal se relaciona con una mayor biodisponibilidad de la digoxina y de los PRD, mientras que el bloqueo de la actividad de la P-gp a nivel renal se asocia con una menor depuración de estas moléculas. Como resultado neto, se observa un incremento de los niveles circulantes de digoxina y una reducción de eliminación urinaria y fecal de los PRD.

Desde el punto de vista de la práctica cotidiana, los autores infieren que la azitromicina constituye la alternativa de elección cuando debe indicarse un macrólido en pacientes que reciben digoxina, si bien recomiendan el control de los niveles plasmáticos en todos los individuos que inician una terapia con este tipo de antibióticos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología