Describen las Modificaciones de la Dopamina Presináptica en la Esquizofrenia

• AUTOR : Miyake N, Thompson J, Skinbjerg M, Abi-Dargham A
• TITULO ORIGINAL : Presynaptic Dopamine in Schizophrenia
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 17(2):104-109, Abr 2011
• MICRO : Estudios de imágenes moleculares ratifican que en la esquizofrenia existe una hiperactividad dopaminérgica a nivel del núcleo estriado.

Introducción

La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico cuya etiopatogenia intenta explicarse desde hace tiempo. La principal hipótesis actual postula que los síntomas positivos se relacionan con un aumento de la actividad dopaminérgica a nivel central, y que los síntomas negativos y el deterioro cognitivo podrían tener que ver con una alteración de la función mesocortical de la dopamina (DA). Es decir que, de acuerdo con esta teoría, existe un desbalance de este neurotransmisor que consiste en un exceso subcortical y un déficit cortical de este.

A fin de probar esta hipótesis, se realizaron múltiples estudios con métodos de imágenes. El objetivo de esta revisión es describir los hallazgos en este aspecto. Sin embargo, antes de pasar a este tema, los autores describen brevemente los métodos diagnósticos empleados. Debido a que los trabajos post mórtem no arrojaron resultados concluyentes, la mayoría de los datos acerca de la transmisión presináptica de DA se obtuvieron a partir de estudios de imágenes.

Para evaluar la transmisión presináptica de DA, se puede estudiar la actividad de las enzimas que participan en su biosíntesis. Este proceso sucede dentro de las neuronas dopaminérgicas. El aminoácido tirosina es transportado dentro de la neurona y, una vez allí, es hidroxilado a L-DOPA por medio de la tirosina hidroxilasa (TH). Este es el paso límite en la síntesis de DA. Luego, la L-DOPA se transforma en DA al ser decarboxilada por la dopa decarboxilasa (DDC).

La administración de antagonistas de los receptores D2 aumenta la actividad de la DDC, mientras que la administración de apomorfina, un agonista D2, reduce el influjo de C-DOPA. Esto coincide con el hecho de que la administración aguda de antipsicóticos aumenta la descarga neuronal de DA, y su administración crónica disminuye el número de neuronas dopaminérgicas espontáneamente activas. Todos estos datos implican que el estudio de la DOPA puede demostrar la actividad de la DCC en las terminales sinápticas dopaminérgicas, ya que la actividad de la enzima se mueve en la misma dirección que la descarga neuronal de DA en respuesta a las intervenciones farmacológicas. Dado que la captación de DOPA se relaciona con el número de células nigroestriatales viables, este proceso se emplea con frecuencia para examinar la integridad funcional de las neuronas dopaminérgicas estriatales en pacientes con enfermedad de Parkinson u otros trastornos motores.

Otra forma de poner a prueba la actividad presináptica es examinar la liberación de neurotransmisores, lo cual puede lograrse mediante la utilización de radiomarcadores que se unan a los receptores D2 libres, por ejemplo IBZM y raclopride. De este modo, una menor unión de los marcadores implica una mayor liberación de DA, y viceversa.

La administración de anfetaminas, inductoras de la liberación de DA, origina una reducción in vivo de la unión de los radiomarcadores a los receptores D2, lo que significa que produce un estímulo para la secreción de DA. De modo contrario, la aplicación de alfa-metil-para-tirosina (AMPT), un inhibidor de la TH, libera los receptores D2 ocupados por la DA endógena y logra un aumento de la unión in vivo de los radiomarcadores.

Datos obtenidos en estudios de imágenes

En la mayoría de los ensayos, se comprobó un aumento de la captación estriatal de DOPA en los pacientes con esquizofrenia, en comparación con individuos sanos. Este incremento se vio, sobre todo, en aquellos sujetos que estaban experimentando un brote psicótico. En un estudio se propuso la existencia de una relación entre los síntomas positivos y la captación de DOPA en el putamen. En conjunto, estos datos sugieren que las personas esquizofrénicas tienen un aumento de la síntesis y el almacenamiento presináptico de DA, lo cual es más evidente en aquellos con psicosis activa. Además, se cree que el incremento de la captación estriatal de DA se asocia con un descenso de la activación de la corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL), lo cual apoya la idea de que en la esquizofrenia existe una relación entre la disfunción prefrontal y el aumento de actividad dopaminérgica estriatal.

Asimismo, se demostró que el incremento de la captación estriatal de DOPA está presente desde la aparición de síntomas prodrómicos de esquizofrenia, y que su magnitud se relaciona con la gravedad de estos. De manera análoga, se observó un aumento de la captación estriatal de DOPA en familiares de primer grado de pacientes esquizofrénicos, lo que sugiere que el aumento de síntesis presináptica de DA podría representar una vulnerabilidad genética para padecer esta enfermedad.

Como se mencionó anteriormente, se cree que existe un desbalance en el sistema dopaminérgico subcortical que fluctúa en intensidad durante las diversas fases de la esquizofrenia. Este desbalance puede evidenciarse, también, en personas con un trastorno esquizotípico de la personalidad (TE), en quienes se produce una menor unión de IBZM luego de la administración de anfetaminas, que se asemeja a la observada en pacientes esquizofrénicos, aunque menos intensa que la que se da en los episodios psicóticos agudos. Sobre la base de estos resultados, podría pensarse que un aumento moderado de la liberación de DA señala a los individuos en riesgo de padecer psicosis, mientras que un aumento considerable posiblemente signifique que se llegó al umbral de psicosis activa.

En la esquizofrenia existe un aumento de la ocupación de los receptores D2 estriatales. La administración de AMPT reduce significativamente la gravedad de los síntomas positivos de los pacientes. A mayor ocupación de receptores D2 a este nivel, mayor es el efecto logrado con el uso de AMPT, medido a las 6 semanas de tratamiento. Estos datos confirman, aun más, que esta enfermedad se basa en un exceso de estimulación de los receptores D2 estriatales, y que la magnitud del desbalance dopaminérgico se asocia directamente con el grado de respuesta a los fármacos antipsicóticos.

Un estudio más específico demostró que la mayor ocupación de receptores D2 estriatales se observa a nivel del estriado asociativo, y no en el estriado sensorimotor ni en el estriado límbico. El estriado asociativo es la región que recibe aportes de la CPFDL, y se cree que tiene un papel importante en la regulación de varias regiones corticales.

Paralelamente, se estudió la densidad de transportadores de DA (DAT) en el cuerpo estriado en pacientes esquizofrénicos no medicados, sin encontrar diferencias entre estos pacientes y los individuos sanos. Esto indicaría que el aumento de la actividad dopaminérgica estriatal presináptica no está producido por una falla funcional de los DAT, ni por un incremento de su densidad en las terminales sinápticas. No obstante, en dos ensayos se observó una relación positiva entre la disponibilidad de receptores D2 y los DAT en sujetos enfermos, pero no en los controles. Además, se vio que existe un incremento de la disponibilidad de DAT en los pacientes con síntomas positivos, a diferencia de los controles. Sin embargo, es necesario realizar más investigaciones al respecto. Hasta el momento, en la esquizofrenia, las terminales dopaminérgicas estriatales parecen estar conservadas, y los DAT no parecen modificarse.

Discusión

Está probado que en la esquizofrenia existe una exacerbación de la función dopaminérgica estriatal, que ejerce un efecto predominante sobre los síntomas positivos de la enfermedad, ya que la magnitud de estos y la respuesta al tratamiento se relacionan con el grado de liberación de DA. Los síntomas negativos no parecen relacionarse con la ocupación de receptores D2 estriatales.

Asimismo, la disfunción dopaminérgica estriatal puede asociarse en forma recíproca con la disfunción dopaminérgica cortical. Los expertos suponen que el flujo de información de la vía córtico-estriato-tálamo-cortical podría alterarse a nivel del cuerpo estriado, lo cual conduciría a una falla ascendente en la función cortical.

Finalmente, existe otra hipótesis que sugiere que el desbalance dopaminérgico podría no ser la causa primaria de la esquizofrenia, sino ser más bien una vía final común de las psicosis y que, además, dicha desregulación podría participar en otros efectos patogénicos.

Conclusiones

La teoría de que en la esquizofrenia existe una hiperactividad dopaminérgica a nivel del núcleo estriado está apoyada por los estudios de imágenes moleculares, que demuestran que hay una exacerbación del sistema de respuesta dopaminérgica subcortical con diferentes grados de intensidad de acuerdo con las fases de la enfermedad. Esta desregulación está presente desde antes de que se produzca el brote psicótico y puede observarse, por lo menos, a partir de la aparición de los síntomas prodrómicos.

Los autores aconsejan realizar más investigaciones para comprender mejor la transmisión de DA a nivel cortical y extraestriatal en los pacientes con esquizofrenia. El mayor conocimiento en este campo, así como el de la variabilidad interindividual de las alteraciones, puede ayudar a diseñar estrategias terapéuticas dirigidas.

 

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría