Describen las Principales Características y la Epidemiología de las Metalobetalactamasas

• AUTOR : Cornaglia G, Giamarellou H, Rossolini G
• TITULO ORIGINAL : Metallo-Beta-Lactamases: A Last Frontier for Beta-Lactams?
• CITA : Lancet Infectious Diseases 11(5):381-393, May 2011
• MICRO : La diseminación de cepas de microorganismos productores de metalobetalactamasas constituye un importante problema para la salud pública. El presente trabajo hace una revisión sobre las principales características de estas enzimas, así como sobre su epidemiología y las opciones terapéuticas actualmente disponibles.

Introducción

Existen dos familias de betalactamasas: las serinobetalactamasas y las metalobetalactamasas (MBL). Un hecho que distingue a ambas familias es que los compuestos quelantes, como el EDTA, inhiben las MBL pero no las serinobetalactamasas. Además, ambas presentan diferencias en su estructura molecular y filogenia. Las serinobetalactamasas pertenecen a la superfamilia de las aciltransferasas SxxK y se relacionan estructuralmente con las proteínas de unión a la penicilina, mientras que las MBL pertenecen a su propia superfamilia, que incluye proteínas con diversas funciones.

En un principio, las MBL habían sido detectadas en especies de bajo potencial patogénico. Sin embargo, en la década de 1990, debido a la diseminación de genes capaces de codificarlas en patógenos gramnegativos, la relevancia clínica de estas enzimas se incrementó considerablemente por la aparición de cepas de Enterobacteriaceae productoras de MBL de tipos VIM y NDM resistentes a los carbapenémicos.

Características de las metalobetalactamasas

Todas las MBL comparten las siguientes características funcionales: potente actividad carbapenemasa, resistencia a los inhibidores de betalactamasas (ácido clavulánico y sulfonas), y ausencia de actividad contra monobactámicos. Las dos primeras son las que generan mayor preocupación desde el punto de vista clínico.

Existen dos tipos de MBL: las residentes, que se encuentran codificadas como parte de la carga cromosómica de algunas especies bacterianas, y las adquiridas, codificadas por genes heterólogos que se adquieren por transferencia genética horizontal. Unas pocas MBL residentes se encuentran en especies de relevancia clínica. Por su parte, las MBL adquiridas han sido detectadas en Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii y otros microorganismos gramnegativos no fermentadores.

Se han descrito al menos nueve tipos distintos de MBL adquiridas. Los más importantes desde el punto de vista de la relevancia clínica y la diseminación epidemiológica son los tipos IMP, VIM, SPM y NDM.

El tipo IMP ha sido detectado inicialmente en Japón, pero se ha diseminado por todo el mundo y su presencia ha sido informada en Enterobacteriaceae y gramnegativos no fermentativos (principalmente, P. aeruginosa y Acinetobacter spp.). Existen más de 20 alotipos de IMP, cada uno con una distribución geográfica definida. Este tipo de MBL tiene una gran afinidad por las cefalosporinas y los carbapenémicos, pero con escasa actividad sobre temocilina (una 6-alfa-metoxipenicilina que carece de valor clínico para el tratamiento de infecciones causadas por productores de IMP).

El tipo VIM fue primeramente descubierto en Europa para luego extenderse a todo el mundo. También en este caso existen más de 20 variantes con una distribución geográfica definida. Este tipo de MBL ha sido descrito en P. aeruginosa y otros gramnegativos no fermentadores, así como en Enterobacteriaceae, y presenta una especificidad de sustrato más amplia que el IMP, ya que abarca también las 6-alfa-metoxipenicilinas. Asimismo, las enzimas tipo VIM se destacan dentro de las MBL debido a su gran afinidad por los carbapenémicos.

Por otra parte, el tipo SPM-1 fue descubierto en cepas de P. aeruginosa de Brasil. Hasta el momento, esta enzima se encuentra confinada principalmente a ese país y a ese microorganismo, por lo que tendría una baja propensión a la diseminación. Asimismo, la enzima presenta una amplia especificidad de sustrato, que incluye carbapenémicos, cefalosporinas y penicilinas.

Por último, el tipo NDM-1 es una de las últimas MBL adquiridas que han sido descubiertas recientemente, y su capacidad de diseminación intercontinental ha generado gran preocupación. Esta enzima fue detectada en un principio en una cepa de Klebsiella pneumoniae de un paciente que regresaba a Suecia desde la India, donde el NDM-1 tiene gran difusión entre la familia de las Enterobacteriaceae. A partir de entonces, se han informado numerosos casos de infecciones por cepas de A. baumannii productoras de NDM-1.

Epidemiología de las metalobetalactamasas adquiridas

El creciente interés que han generado las MBL no se ha visto acompañado de una mayor disponibilidad de información epidemiológica sobre el tema. De los escasos datos disponibles se deduce que los patrones epidemiológicos serían específicos para cada país. Varios factores, tales como las pautas locales sobre el uso de antibióticos y las distintas prácticas hospitalarias, podrían explicar en parte estas diferencias.

Asia

La enzima IMP-1 en P. aeruginosa y en Serratia marcescens de Japón fue la primera MBL identificada, que luego se extendió a otros microorganismos no fermentadores y a Enterobacteriaceae. Otros alotipos de IMP fueron hallados en Acinetobacter spp. y P. aeruginosa de dicho país, además de enzimas de tipo VIM y KHM-1. En Corea, se ha hallado VIM-2 en Pseudomonas spp., enterobacterias y Acinetobacter spp., así como IMP en Acinetobacter y P. aeruginosa. En China, la primera MBL identificada fue la IMP-4, encontrada en Citrobacter youngae, Acinetobacter spp. y Klebsiella. Asimismo, IMP-1 ha sido reportada en P. aeruginosa y Enterobacter cloacae de dicho país, así como otros tipos de IMP han sido encontrados en Acinetobacter spp. y P. aeruginosa; VIM-2 es la única VIM informada en cepas de P. aeruginosa de China.

Por otra parte, en Taiwán se informó la presencia de IMP-1, VIM-2, VIM-3 y otros tipos de IMP en Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., enterobacterias, A. baumannii y S. marcescens. En India, Pakistán y Bangladesh se ha informado la presencia de NDM-1 e IMP en Enterobacteriaceae y A. baumannii, así como varios tipos de VIM en Pseudomonas spp. Por último, varios alotipos de IMP y VIM se han hallado en Pseudomonas spp. y A. baumannii de Malasia, Singapur, Arabia Saudita, Irán y Líbano.

Europa

Italia fue el primer país europeo en comunicar MBL adquiridas. Varios alotipos de IMP y VIM han sido informados en diversas regiones de dicho país (con mayor frecuencia, VIM-1, VIM-2 e IMP-13), a lo cual se han sumado casos de Escherichia coli productora de NDM-1. En Grecia, varios tipos de VIM (fundamentalmente, 1, 2 y 4) se han extendido rápidamente en Enterobacteriaceae, P. aeruginosa y otros gérmenes no fermentadores. En Turquía, se ha detectado VIM-5 en P. aeruginosa y enterobacterias, VIM-1 en K. pneumoniae, VIM-2 en P. aeruginosa e IMP-1 en E. cloacae y P. aeruginosa.

Por otra parte, en Francia se halló VIM-2 en P. aeruginosa, IMP-19 en Aeromonas caviae, VIM-1 en K. pneumoniae e IMP-1 en E. aerogenes, además de VIM-2 e IMP-18 en P. aeruginosa. De todos modos, se estima que la prevalencia de MBL en Francia aún es baja. En el Reino Unido se informó la presencia de alotipos de IMP, así como de VIM-2, VIM-9, VIM-10 y NDM-1 en distintos microorganismos, mientras que en España se hallaron varios tipos de la enzima VIM en P. aeruginosa y NDM-1 en K. pneumoniae, aunque también en dicho país se estima una baja prevalencia de bacterias productoras de MBL.

En Portugal se ha identificado IMP-5 en A. baumannii e IMP-8 en Pseudomonas mendocina, así como VIM-2 en P. aeruginosa. Asimismo, P. aeruginosa productora de VIM-2 multirresistente ha sido informada en Bélgica, y se han descrito casos de enterobacterias productoras de NDM-1 en dicho país. Pseudomonas aeruginosa productora de MBL (fundamentalmente, de tipo VIM) ha sido identificada en Noruega y Suecia, con frecuencia importada de otros países. En Alemania se han detectado VIM-1, VIM-2, VIM-16, GIM-1 y NDM-1 en distintos microorganismos, y en Polonia se ha informado la presencia de VIM-2, VIM-4 e IMP-7 en P. aeruginosa.

Por último, en Hungría se han identificado varios tipos de VIM; IMP-7 ha sido informada en Eslovaquia y la República Checa, y algunos tipos de VIM y NDM-1 en los Balcanes. Asimismo, varios alotipos de VIM han sido hallados en P. aeruginosa en Rusia.

Resto del mundo

En Brasil, SPM-1 es la principal MBL, pero IMP-1, IMP-16 y VIM-2 también están presentes. En el resto de Sudamérica, y a pesar de las altas tasas de resistencia a los carbapenémicos en esa región, los datos son realmente escasos; se ha hallado IMP-1, IMP-13 y VIM-11 en la Argentina, VIM-2 en Chile y en Venezuela, y VIM-8 y VIM-2 en Colombia.

En los Estados Unidos, las MBL son poco frecuentes, aunque se han informado casos de VIM-7, VIM-2 e IMP-18 en P. aeruginosa y de NDM-1 y VIM en Enterobacteriaceae. En Canadá, se registró la presencia de VIM-2 e IMP-7 en P. aeruginosa. En México se han hallado cepas de P. aeruginosa con IMP-15 y VIM-2. Por otra parte, en Australia, la MBL de mayor difusión es IMP-4, aunque también se ha informado VIM-4, NDM-1 y AIM-1.

Manejo clínico

Por lo general, las cepas productoras de MBL tienen patrones complejos de multirresistencia. Si bien el aztreonam no es hidrolizado por las MBL, su utilidad contra los microorganismos productores de estas enzimas con frecuencia se ve limitada por mecanismos adicionales de resistencia. Un estudio preclínico sugirió que este antibiótico podría ser efectivo contra P. aeruginosa productora de VIM-2, aunque la exactitud del modelo utilizado no es del todo confiable. Asimismo, el aztreonam no resultó efectivo en otro estudio en el que se investigaron cepas de P. aeruginosa productora de IMP.

Aún no está claro si los carbapenémicos pueden ser utilizados para tratar infecciones causadas por microorganismos productores de MBL a una concentración inhibitoria mínima (CIM) que se encuentre dentro del intervalo de susceptibilidad. Este tema es importante si se tiene en cuenta el escaso número de opciones terapéuticas existentes para microorganismos productores de MBL. Estudios preclínicos sugieren que el imipenem sería efectivo contra cepas productoras de MBL con baja CIM; no obstante, no se cuenta con información derivada de ensayos aleatorizados que avalen estos resultados. Por su parte, el uso de carbapenémicos junto con otro agente activo in vitro (colistín o un aminoglucósido) se asoció con tasas de mortalidad más bajas en comparación con la monoterapia con carbapenémicos. Por lo tanto, aún se desconoce si la monoterapia con carbapenémicos podría ser efectiva para tratar infecciones por ese tipo de microorganismos.

En vista de la escasez de opciones terapéuticas en monoterapia, se han llevado a cabo estudios in vitro para investigar los efectos de distintas combinaciones de betalactámicos con otros compuestos en cepas productoras de MBL. Así, se estudió la combinación de imipenem y colistín en cepas de K. pneumoniae productoras de VIM-1, la cual demostró eficacia contra cepas susceptibles a la colistín pero no en cepas resistentes. A su vez, la combinación de aztreonam con ceftazidima y amikacina demostró un incremento en la actividad bactericida en comparación con el aztreonam en monoterapia en cepas de P. aeruginosa productoras de MBL.

Los mecanismos de resistencia a los aminoglucósidos y a las quinolonas son comunes en cepas productoras de MBL, hecho que reduce aun más las opciones terapéuticas. Opciones como colistín y tigeciclina no tienen actividad contra Proteus; además, la tigeciclina no es activa frente a P. aeruginosa. Por esta razón, la emergencia de MBL en Proteus mirabilis y otros miembros de este grupo es motivo de gran preocupación.

El colistín, con frecuencia considerado como una opción desfavorable debido a su potencial toxicidad y a sus propiedades farmacocinéticas, muchas veces constituye el único antibiótico disponible para microorganismos productores de MBL, especialmente cuando se trata de cepas de Pseudomonas spp. En este sentido, el uso de colistín como monoterapia o como terapia combinada con un carbapenémico o un aminoglucósido se ha asociado con respuestas positivas en varios estudios. De todos modos, se debe tener presente que el uso empírico de colistín ha llevado a la emergencia de cepas de K. pneumoniae productoras de MBL resistentes a este antibiótico, y probablemente ha favorecido la aparición de otras especies bacterianas resistentes.

Por otra parte, existe poca información acerca del uso de tigeciclina en el tratamiento de infecciones causadas por especies de Enterobacteriaceae productoras de MBL, y los resultados de los pocos estudios disponibles son contradictorios. Asimismo, se ha sugerido que la fosfomicina, un antibiótico casi olvidado, podría ser una opción terapéutica para el tratamiento de infecciones causadas por P. aeruginosa y enterobacterias multirresistentes, incluidas las productoras de MBL. De todos modos, la escasa experiencia clínica disponible y el perfil de seguridad de la fosfomicina hacen necesaria la realización de más estudios sobre el tema.

La mortalidad en las infecciones graves por P. aeruginosa productora de MBL va del 70% al 95%. A su vez, la mortalidad asociada con infecciones causadas por enterobacterias productoras de MBL va del 19% al 67%. Se debe tener presente que una terapia antibiótica apropiada e implementada tempranamente es el único factor modificable capaz de reducir estos porcentajes.

Conclusiones

La prevalencia de las cepas bacterianas productoras de MBL está creciendo a una tasa alarmante a nivel mundial. Aunque este rápido crecimiento ha brindado a la comunidad científica más información acerca de la epidemiología molecular y la carga genética de las MBL, aún no se dispone de datos suficientes sobre cómo abordar este problema en la práctica clínica. La escasa información clínica proviene de áreas donde existe mayor prevalencia de enzimas VIM, lo cual no refleja la creciente diversidad interna que presentan las MBL.

La emergencia de las MBL como una amenaza para la salud pública debe llevar a las autoridades a elaborar planes, tanto a nivel nacional como supranacional, tendientes a buscar soluciones para esta situación. Estos planes deberían asegurar la detección temprana de los casos en áreas donde su aparición es esporádica, además de implementar la máxima contención en las regiones donde son de alta prevalencia. Por lo tanto, las MBL representan un importante desafío, tanto para el tratamiento individual como para las políticas públicas de control de infecciones.

Especialidad: Bibliografía - Infectología