Describen las Propiedades Farmacodinámicas y Farmacocinéticas de un Activador de la Glucoquinasa

• AUTOR : Morrow L, Leonsson-Zachrisson M, Norjavaara E
• TITULO ORIGINAL : Safety, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Multiple-Ascending Doses of the Novel Glucokinase Activator AZD1656 in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 14(12):1114-1122, Jul 2012
• MICRO : AZD1656, un activador de la glucoquinasa, se asocia con la reducción de la glucemia en forma proporciona a la dosis administrada, en el marco de adecuada tolerabilidad y de un patrón farmacocinético predecible en pacientes con diabetes tipo 2.

Introducción

Numerosos pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no alcanzan las metas propuestas con los tratamientos disponibles. Asimismo, los antidiabéticos orales se asocian con pérdida de eficacia a largo plazo, efectos adversos que limitan su utilización o ambos. Por consiguiente, se reconoce la necesidad de nuevos hipoglucemiantes seguros y eficaces.

La glucoquinasa es una enzima con actividad de hexoquinasa que se expresa en el tejido hepático y en las células beta del páncreas. La glucoquinasa regula la secreción de insulina estimulada por la glucemia y modula la captación hepática de glucosa. Como la diabetes tipo 2 se relaciona con alteraciones en estos procesos, así como con menor actividad de la glucoquinasa hepática, se presume que la activación farmacológica de esta enzima podría representar un objetivo potencial de tratamiento en la diabetes.

Los activadores de la glucoquinasa evaluados en modelos de laboratorio se asocian con acción hipoglucemiante, sin efectos adversos sobre los lípidos hepáticos o circulantes, el glucógeno y el peso corporal. Dado que no estimulan la liberación de insulina en forma independiente de la glucemia, el riesgo de hipoglucemia parece menor que el informado para las sulfonilureas.

En este sentido, AZD1656 es un activador de la glucoquinasa con un mecanismo dual de acción, ya que estimula la actividad de esta enzima tanto en las células beta (con mayor secreción de insulina dependiente de la glucemia) como en el tejido hepático (con menor liberación de glucosa). En este ensayo se describe el perfil de eficacia y las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la indicación de múltiples dosis ascendentes de AZD1656 en sujetos con diabetes tipo 2.

Pacientes y métodos

Se realizó un estudio de fase I, de diseño aleatorizado y controlado, en el que participaron individuos con diabetes tipo 2 que recibían hasta 2 hipoglucemiantes orales, con la excepción de tiazolidindionas. Todos los tratamientos antidiabéticos se suspendieron una semana antes del comienzo del protocolo. Los criterios de inclusión comprendieron valores de índice de masa corporal de entre 19 y 40 kg/m2, un nivel de hemoglobina glucosilada inferior a 10.5% y de glucemia en ayunas de 7 a 13 mmol/l luego de la interrupción de los hipoglucemiantes.

En una primera etapa, los participantes fueron divididos de forma aleatoria en cuatro grupos de dosificación integrados en cada caso por 8 miembros, los cuales recibieron placebo (n = 2) o AZD1656 (n = 6) en una proporción de 7 mg, 20 mg, 40 mg u 80 mg en dos dosis diarias, junto con las comidas, durante 8 días. Cada paciente inició la terapia con la mitad de la dosificación, con titulación a la dosis plena en función de la tolerabilidad y de los efectos sobre la glucemia en ayunas y posprandial.

En una segunda fase participaron otros 20 sujetos, divididos de forma aleatoria para recibir placebo (n = 5) o AZD1656 (n = 15), con una dosis inicial de 7.6 mg en dos tomas diarias, definida como la menor dosis eficaz en la primera etapa. Se efectúo un incremento hasta la máxima dosis tolerable (no superior a 45 mg en dos tomas diarias) cada 3 días para mantener una dosis final por 25 días.

La seguridad se definió mediante el control de los signos vitales, el electrocardiograma, los parámetros de laboratorio y los efectos adversos. Asimismo, se obtuvieron muestras de sangre en lapsos predefinidos para la estimación de las concentraciones plasmáticas de AZD1656 y su metabolito AZD5658, con el fin de determinar el área bajo la curva, la concentración máxima (Cmáx), el tiempo necesario hasta lograr la Cmáx, la vida media de eliminación y la depuración renal. Por otra parte, las propiedades farmacodinámicas se analizaron a partir de los niveles de glucemia estimados en ayunas y en los períodos posprandiales, en el marco de la administración de una dieta estandarizada y ajustada para el índice de masa corporal. Se midieron además los niveles de insulina, péptido C, péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP [gastric inhibitory peptide]).

Todos los datos se procesaron con pruebas estadísticas específicas.

Resultados

AZD1656, en general, fue bien tolerado. Ningún paciente abandonó el tratamiento por inadecuada tolerabilidad y no se informaron reacciones adversas graves en las etapas de ensayo. Los eventos adversos de mayor prevalencia fueron la cefalea (18% para AZD1656 y 23% para placebo) y los mareos (10% y 15%, en orden respectivo).

Se documentaron 10 casos de glucemia en ayunas por debajo de 3.5 mmol/l en un total de 5 participantes durante la primera fase. Uno de estos pacientes recibía placebo. En ninguno de los participantes se observaron cifras inferiores a 2.9 mmol/l y todos los eventos se resolvieron mediante la administración de hidratos de carbono por vía oral.

No se comprobaron alteraciones relevantes en los valores de laboratorio; aunque en la mayor parte de los pacientes se identificó una elevación de los niveles de lactato, este efecto se señaló tanto ante la administración de AZD1656 como de placebo y se atribuyó a la técnica de extracción de las muestras.

En relación con la farmacocinética, se verificó una rápida absorción, con obtención de la Cmáx dentro de la primera hora de administración. La concentración plasmática fue proporcional a la dosis administrada; no obstante, la farmacocinética resultó independiente de la dosis y el tiempo. El metabolito inactivo AZD5658 alcanzó la Cmáx de forma simultánea a la de la droga original, pero con una vida media de eliminación más prolongada. La depuración renal de AZD1656 y de AZD5658 fue reducida.

En términos farmacodinámicos, AZD1656 redujo la glucemia en forma proporcional a la dosis administrada durante la primera etapa del ensayo, en comparación con el placebo. Se demostró una disminución significativa de la glucemia en ayunas en la media de la glucemia en ayunas hacia el segundo día de la primera fase en los pacientes que recibieron dosis de no menos de 20 mg en dos tomas diarias. En comparación con el placebo, hacia el octavo día de tratamiento la glucemia se redujo en 4%, 6%, 12% o 21% ante la indicación de 7 mg, 20 mg, 40 mg u 80 mg en dos dosis diarias, en orden respectivo. La diferencia alcanzó niveles significativos sólo para la administración de dos dosis de 80 mg (p = 0.02).

En otro orden, los niveles de insulinemia y de péptido C no fueron diferentes entre los pacientes que recibieron placebo o AZD1656 después de 8 días de tratamiento. Del mismo modo, no se advirtieron diferencias entre la administración de placebo o de dos dosis diarias de 20 mg o 40 mg de AZD1656 en términos de los niveles posprandiales de GLP-1 y GIP. Los efectos del fármaco sobre la glucemia se corroboraron en la segunda fase del protocolo, tanto en términos de la media de 24 horas como de los niveles en ayunas. La insulinemia posprandial se incrementó en forma no significativa después de 28 días de administración de AZD1656, cuando estos pacientes se compararon con aquellos que recibieron placebo. Los valores de péptido C se elevaron durante ese período de modo estadísticamente significativo (p = 0.036).

Discusión

En el presente ensayo, la administración de hasta dos dosis diarias de 80 mg de AZD1656 por 8 días y de hasta dos tomas al día de 45 mg de este fármaco por 28 días se asoció con tolerabilidad adecuada. Ninguno de los participantes interrumpió el tratamiento como consecuencia de efectos adversos; la mayor parte de las reacciones no deseadas se consideraron leves. Se describieron escasos eventos de hipoglucemia en relación con el uso de AZD1656 y no se informaron episodios graves. La mayor parte de los participantes alcanzó la dosis buscada en ambas fases del estudio cuando la dosificación se estableció en función de la respuesta observada sobre la glucemia. Aunque el riesgo de hipoglucemia grave parece reducido, en la segunda etapa del estudio la media de la glucemia en ayunas fue más elevada en los grupos de intervención. Asimismo, el período de reposo farmacológico entre el uso de hipoglucemiantes previos y el comienzo del estudio fue reducido. Estos factores pueden explicar el riesgo reducido de hipoglucemia en los individuos expuestos a AZD1656 en la segunda parte del protocolo.

Las concentraciones plasmáticas de AZD1656 fueron proporcionales a la dosis administrada, por lo cual el patrón de exposición sistémica parece predecible. Se destaca la reducida tasa de depuración renal en el marco de la contraindicación de otros antidiabéticos orales en individuos con disfunción renal. Se confirmó, además, un efecto hipoglucemiante clínicamente relevante y dependiente de la dosis, con beneficios sostenidos en comparación con el placebo en la segunda fase del ensayo. La ausencia de un incremento acentuado de la insulinemia en los individuos tratados con AZD1656 podría explicarse por la adaptación de la secreción de esta hormona ante la reducción de la glucemia, dado que la estimulación de la liberación de insulina por activación de la glucoquinasa es dependiente de los niveles de glucosa.

Se reconoce la toxicidad de la hiperglucemia crónica sobe la función de las células beta y de la sensibilidad a la insulina en pacientes con diabetes tipo 2. Estas anomalías funcionales podrían revertirse con la normalización de la glucemia. El incremento de los niveles de péptido C obtenidos con la terapia con AZD1656 durante 28 días, en comparación con el placebo, podrían atribuirse a un mejor control glucémico.

Conclusiones

AZD1656, un activador de la glucoquinasa, se asocia con reducción de la glucemia en forma proporcional a la dosis administrada, en el marco de adecuada tolerabilidad y de un patrón farmacocinético predecible en pacientes con diabetes tipo 2.

Ref : ENDO, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Farmacología