Describen las Propiedades Farmacológicas del Raltegravir

• AUTOR : Croxtall J, Lyseng-Williamson K, Perry C
• TITULO ORIGINAL : Raltegravir
• CITA : Drugs 68(1):131-138, 2008
• MICRO : El tratamiento con raltegravir, un inhibidor de la integrasa del VIH, se asocia con efectos beneficiosos sobre la carga viral y el recuento de linfocitos CD4+ en pacientes adultos con resistencia a otros antirretrovirales.

 

Introducción

La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) es un problema de salud pública mundial. Entre los tratamientos disponibles en la actualidad se destacan los inhibidores de las proteasas, los inhibidores de la fusión y los inhibidores nucleósidos y no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI e INNTI, respectivamente). La terapia con combinaciones de diferentes fármacos se asocia con un importante descenso de la morbilidad y la mortalidad de la infección por VIH-1. Sin embargo, se estima que en el 78% de los sujetos tratados se observan fenómenos de resistencia al menos a una clase de estos medicamentos.

La integrasa es una enzima específica que cataliza la integración del ADN complementario viral al genoma del hospedero. Este proceso es esencial tanto para mantener la integridad genética y la expresión de los genes del virus como para la replicación viral. El raltegravir es el primer fármaco que actúa mediante la inhibición de la transferencia de cadenas provocada por la integrasa.

En este trabajo, los autores se propusieron evaluar las características farmacológicas de este producto, el cual ha sido aprobado en forma acelerada por la FDA para el tratamiento de la infección por VIH en pacientes con resistencia a los fármacos convencionales.

Propiedades farmacodinámicas

El raltegravir es una hidroxipirimidinona que puede inhibir la actividad de la integrasa en concentraciones nanomolares. Por este mecanismo, el raltegravir impide la integración del ADN complementario viral al genoma del hospedero. Si bien no presenta efectos sobre la transcriptasa inversa o la proteasa, cuando se lo utiliza en combinación con otros fármacos antirretrovirales como los INTI, los INNTI o los inhibidores de la proteasa, el raltegravir se asocia con efectos aditivos o sinérgicos en modelos de laboratorio con linfocitos T humanos infectados por VIH-1.

En experiencias in vitro, se demostró que la integrasa es inhibida por el raltegravir con una concentración inhibitoria del 50% de 2 a 7 nmol/l y con una selectividad más de 1 000 veces superior a la de otras fosforiltransferasas virales. Por otra parte, la resistencia del VIH-1 a las acciones del raltegravir parece atribuirse a mutaciones en el gen de la integrasa. En un ensayo de fase II (n = 133) se evaluó la resistencia viral en sujetos infectados por VIH-1 y se verificó la existencia de mutaciones en este gen en el 26.3% de los participantes. Los autores afirman que las mutaciones N155H y Q148H/K/R se asocian con una reducción importante de la susceptibilidad viral a la acción del fármaco, aunque se han descrito otras mutaciones secundarias que también incrementan la resistencia.

En otro orden, se menciona que el raltegravir no se vincula con alteraciones del perfil lipídico en los sujetos infectados por VIH-1.

Propiedades farmacocinéticas

La dosis recomendada para la administración oral de raltegravir en sujetos con infección por VIH-1 resistente a los antirretrovirales es de 400 mg en 2 tomas diarias, con alimentos o sin ellos. Las propiedades farmacocinéticas de este medicamento fueron evaluadas en experiencias con voluntarios sanos. Así, se demostró que la concentración plasmática máxima (C_máx) y el área bajo la curva (ABC) se incrementan en forma directa con el aumento de la dosis administrada entre los 100 y los 800 mg, aunque esta relación proporcional disminuye con el uso de dosis entre 800 y 1 600 mg. La absorción es rápida y se estima que puede obtenerse la C_máx a las 3 h de la ingestión del medicamento en ayunas. En el estado de equilibrio obtenido con la administración de dosis convencionales, los niveles de C_máx y ABC de 0 a 12 h se calcularon en 4.5 µmol/l y 14.2 µmol.h/l, respectivamente.

Cerca del 83% del raltegravir circula unido a las proteínas plasmáticas, mientras que la principal vía metabólica del fármaco es la glucuronidación mediada por la glucuronosil-difosfato-transferasa (GDT). La vida media del raltegravir oscila entre las 7 y las 12 h, con predominio de eliminación fecal (51%) y urinaria (32%).

Los autores citan que la exposición sistémica al raltegravir no se modifica con la coadministración de ritonavir o efavirenz. No obstante, advierten que la exposición al raltegravir se incrementa cuando se lo prescribe junto con atazanavir, el cual actúa como un inhibidor del proceso de glucuronidación. En cambio, los medicamentos que son metabolizados por las isoenzimas del complejo citocromo P450 no interactúan con el raltegravir. No obstante, los expertos admiten la necesidad de precaución ante la coadministración de sustancias que pueden actuar como inductores de la GDT, como la rifampicina.

Eficacia

La mayor parte de los datos relacionados con la eficacia terapéutica del raltegravir se obtuvieron de los ensayos BENCHMRK-1 y BENCHMRK-2, sendos estudios aleatorizados, controlados y a doble ciego, actualmente en curso, en los cuales participan sujetos con infección por VIH-1 con resistencia al menos a una clase de fármacos antirretrovirales. Si bien en ambos protocolos se prevé un seguimiento de 96 semanas, se dispone de información vinculada con análisis provisorios. De este modo, en comparación con el agregado de placebo, la asociación entre el esquema terapéutico inicial optimizado (ETIO) y el raltegravir se relacionó con un aumento significativo de la eficacia del tratamiento antirretroviral, así como de la reducción del número de copias de ARN viral. Asimismo, la utilización de raltegravir y ETIO se vinculó con un incremento del recuento de linfocitos CD4+ en relación con el uso de ETIO y placebo.

En otro orden, los investigadores citan que los datos de los estudios BENCHMRK se fundamentan en un ensayo de fase II, aleatorizado y a doble ciego, en el cual se comparó la combinación entre el ETIO y el raltegravir en relación con el uso de ETIO y placebo. En este trabajo se comprobó también que esta asociación terapéutica se vinculó con una mayor respuesta virológica y un incremento del recuento de linfocitos CD4+ en niveles significativos.

Tolerabilidad

Tanto en los protocolos BENCHMRK como en algunos ensayos actualmente en curso se ha evaluado la tolerabilidad del raltegravir como monoterapia a corto plazo y en tratamientos combinados a largo plazo. Los autores aseguran que el raltegravir es un fármaco bien tolerado, mientras que entre los efectos adversos de mayor incidencia se destacan las náuseas, la cefalea y la diarrea. Así, la administración de 2 dosis diarias de raltegravir durante 24 semanas se asoció con una tolerabilidad similar a la del placebo. En los estudios BENCHMRK, la prevalencia de al menos 1 efecto adverso leve fue de 83% tanto para los sujetos que recibieron placebo como para aquellos tratados con raltegravir. La proporción de estas complicaciones fue similar en los individuos coinfectados por los virus de la hepatitis B y C. Los expertos recuerdan que los enfermos con respuesta al tratamiento antirretroviral pueden presentar en la fase inicial un síndrome inflamatorio como reacción a la presencia de infecciones oportunistas por citomegalovirus, tuberculosis o virus varicela zóster, entre otros. Por otra parte, la mayor incidencia de neoplasias malignas observadas en los sujetos que recibieron raltegravir puede atribuirse a la grave inmunosupresión de los pacientes infectados por VIH-1. De todos modos, esta diferencia en la proporción de neoplasias no se mantuvo a lo largo del período de seguimiento adicional de 7 meses.

Conclusiones

El raltegravir es un fármaco aprobado de manera acelerada para su utilización en Estados Unidos para el tratamiento de la infección por VIH-1 en adultos con resistencia a otros medicamentos antirretrovirales. De acuerdo con los resultados provisorios de los estudios BENCHMRK, el raltegravir se asocia con efectos beneficiosos sobre la carga viral y el recuento de linfocitos CD4+ en este grupo de pacientes después de 24 semanas de tratamiento. La tolerabilidad fue buena.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Infectología