Describen las Propiedades Farmacológicas y las Indicaciones Principales de la Flupirtina

• AUTOR : Devulder J
• TITULO ORIGINAL :  Flupirtine in Pain Management: Pharmacological Properties and Clinical Use
• CITA : CNS Drugs 24(10):867-881, 2010
• MICRO : La flupirtina es un fármaco moderno que combina el efecto analgésico central con el de relajante muscular, por lo que resulta muy útil en el tratamiento del dolor asociado con el aumento de la tensión muscular. También atenúa la hiperexcitabilidad neuronal y parece tener propiedades neuroprotectoras.

Introducción

El uso de flupirtina (FLU) fue aprobado en distintos países de Europa y Brasil. Este fármaco es un analgésico no opioide de acción central que pertenece a la clase de las triaminopiridinas. Las indicaciones para su uso son el dolor musculoesquelético, las neuralgias y las neuritis, la cefalea, la dismenorrea, el dolor posquirúrgico o el dolor asociado con el cáncer o los traumatismos. Además de su acción analgésica, tiene actividad relajante y anticonvulsiva. Asimismo, no ocasiona los efectos adversos que provocan los opioides (por ejemplo, la depresión respiratoria, la tolerancia o la dependencia) o los problemas gastrointestinales y renales de los antiinflamatorios no esteroides (AINE).

Esta revisión expone las propiedades farmacológicas de la FLU y las compara con las de otros analgésicos. También analiza cómo estas propiedades contribuyen con su eficacia en el tratamiento del dolor. A partir de MEDLINE se seleccionaron artículos publicados desde el año 2009; también se inspeccionaron las referencias de los artículos seleccionados para aumentar el número de publicaciones relevantes.

Mecanismo de acción

La FLU parece ejercer su efecto antinociceptivo a través del sistema noradrenérgico descendente que modula el dolor, debido a que los inhibidores de los receptores alfa-adrenérgicos reducen en forma significativa este efecto. No obstante, distintos estudios demostraron que no presenta afinidad por estos receptores.

En la aorta de rata, la FLU inhibe a la prostaglandina I2 basal, y en el corazón de cobayo perfundido inhibe la liberación de prostaglandinas estimulada por el ácido araquidónico. También suprime la agregación inducida por el colágeno (efecto dependiente de la dosis) y la inducida por el adenosindifosfato (efecto que no depende de la dosis) en las plaquetas humanas.

Actúa, además, como antagonista indirecto de los receptores NMDA mediante la activación de los canales del potasio (K+). Algunos investigadores demostraron que la FLU activa una nueva familia de canales del K+ en las neuronas del hipocampo de ratas. Estos son los canales del potasio de rectificación interna regulados por la proteína G (GIRK, por su sigla en inglés), que se diferencian de los canales del K+ dependientes del voltaje. Los canales GIRK contribuyen al mantenimiento del potencial de membrana de reposo y regulan la excitabilidad celular. La conducción de estos canales se caracteriza por un aumento de la corriente durante la hiperpolarización y una disminución de esta durante la despolarización celular. Como la activación de estos canales provoca la hiperpolarización de la membrana neuronal, la FLU estabiliza de manera indirecta el potencial de membrana al actuar sobre ellos.

También se sugirió que la FLU forma parte de una nueva clase de sustancias que activan a los canales del potasio de la familia KV7. Estos canales facilitan las corrientes M que controlan la excitabilidad celular, identificadas como corrientes hiperpolarizantes de membrana activadas por la muscarina y la activación de los receptores colinérgicos muscarínicos disminuye la conductancia del potasio. La corriente M evita que los potenciales de acción se disparen en forma repetitiva, es de bajo umbral y dependiente del voltaje. Por este motivo, a nivel neuronal la FLU atenúa la aparición de potenciales de acción.

En la fisiopatología de distintos trastornos, como la epilepsia, la migraña y el dolor crónico, intervienen mecanismos de hiperexcitabilidad neuronal. En estos trastornos, la hiperpolarización del potencial de membrana de reposo y la disminución en la generación de potenciales de acción mediante las corrientes de K+ que se asocian con la FLU podrían aportar un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento de las enfermedades en las que interviene la hiperexcitabilidad neuronal.

Propiedades farmacocinéticas de la flupirtina

La FLU es soluble en agua y se absorbe rápidamente en el tubo digestivo. Después de la administración de 100 mg por vía oral en voluntarios sanos la concentración pico plasmática (Cmax) fue de 0.77 mg/L, mientras que en los pacientes ancianos fue de 1.12 mg/L. Con dosis de 200 mg en voluntarios sanos la Cmax fue de 1.98 mg/L y después de la administración de 150 mg por vía rectal, de 0.89 mg/L luego de 5.7 horas.

La biodisponibilidad absoluta de FLU (80 mg) es del 90% y por vía rectal, del 72.5%. En voluntarios sanos se observó que el volumen de distribución (VD) de 100 mg por vía oral fue de 154 L. La unión de FLU a las proteínas es independiente de la concentración y cercana al 80%.

En el hígado este fármaco se transforma en dos metabolitos: el ácido 4 fluorohipúrico y su análogo N-acetilado D13223. Este último es farmacológicamente activo y tiene alrededor del 30% de la potencia analgésica de su antecesor.

En las personas sanas el promedio de la vida media de eliminación luego de una dosis de 100 mg por vía oral es de 6.5 horas, mientras que por vía intravenosa es de 8.5 horas y por vía rectal, de 10.7 horas. La FLU se excreta principalmente por vía renal.

Los análisis in vitro demostraron que no es metabolizada en gran medida por el sistema enzimático citocromo P450 y hasta el momento no existen datos publicados que describan interacciones con otros fármacos.

Fórmula, dosis, vías de administración e indicaciones

La dosis del adulto por vía oral es de 100 mg de 3 hasta 4 veces por día (número máximo de dosis: 6), la dosis por vía rectal es de 150 mg de 3 hasta 4 veces por día (número máximo de dosis: 6). En caso de dolor muy intenso la dosis por vía oral puede aumentar a 200 mg 3 veces por día. Las indicaciones difieren en los distintos países, aunque en casi todos se utiliza para el tratamiento del dolor musculoesquelético, la cefalea, la dismenorrea, la neuralgia y la neuritis, el dolor posquirúrgico o postraumático o el asociado con el cáncer. Dadas sus propiedades miorrelajantes, puede ser de gran utilidad en las afecciones que cursan con un aumento de la tensión muscular, como el dolor dorsal musculoesquelético, el dolor miofascial y la cefalea tensional.

Propiedades analgésicas de la flupirtina

Distintos ensayos clínicos que incluyeron un número reducido de pacientes demostraron la eficacia de la FLU en distintas condiciones dolorosas, como el dolor musculoesquelético, la cefalea, el dolor neurogénico o el asociado con el cáncer. Los resultados de algunos de estos estudios deben ser interpretados con cautela debido a las limitaciones del diseño (muchos son estudios abiertos) o el tamaño de las muestras.

Un estudio de vigilancia luego de la comercialización de FLU que incluyó a 7 806 pacientes demostró que es eficaz para el tratamiento del dolor musculoesquelético agudo, subagudo y crónico. Igualmente, al interpretar los resultados se debe tener en cuenta que se trata de un estudio abierto. No obstante, en la investigación se pudieron detectar efectos positivos estadísticamente significativos sobre la intensidad del dolor, la intensidad del dolor a la presión y sobre la tensión muscular. Después de 1 semana de tratamiento el índice de respuesta en los pacientes con dolor agudo fue del 94%, en los que presentaban dolor subagudo, del 89.4% y en aquellos con dolor crónico, del 85.9%. Después de 4 semanas el índice de respuesta superó el 95% en todos los grupos.

Asimismo, su eficacia para controlar el dolor se reflejó en la mejoría estadísticamente significativa y clínicamente relevante de las limitaciones en las actividades diarias que provoca el dolor y de las alteraciones del sueño. Además, fue bien tolerado con una incidencia de efectos adversos del 0.9%. Los más frecuentes fueron el cansancio y los mareos.

Una investigación aleatorizada y a doble ciego mostró que la eficacia de la FLU para aliviar el dolor subagudo en la región inferior de la espalda fue comparable con la del tramadol. Ambos fármacos disminuyeron en forma significativa la intensidad del dolor tras una semana de tratamiento.

Debido a sus propiedades miorrelajantes, la eficacia de la FLU es alta en el dolor asociado con el aumento de la tensión muscular. Por ejemplo, en un estudio comparativo, a doble ciego y aleatorizado que incluyó a 166 pacientes con dolor musculoesquelético crónico en la región inferior de la espalda, se detectó que el efecto relajante de FLU (en dosis de 400 mg/día o menores) fue similar al observado con dosis de 800 mg o menores de clormezanona.

Asimismo, un estudio realizado en pacientes con dolor posquirúrgico (luego de la cirugía ortopédica) detectó que la eficacia analgésica de FLU (dosis de 100 mg) es similar a la del diclofenac (dosis de 50 mg). En esta investigación 20 pacientes recibieron el primer tratamiento y 20, el segundo. Después de la primera dosis se evaluó la intensidad del dolor a los 30 y 60 minutos; lo mismo se realizó con las dosis siguientes. Con el diclofenac, la disminución significativa del dolor se observó a los 30 minutos de la segunda dosis, con la FLU esto ocurrió a las 2 horas de esta dosis. En relación con el alivio del dolor, no se detectaron diferencias significativas entre ambos. No obstante, luego de la tercera dosis la reducción de la intensidad del dolor fue significativamente mayor con FLU. Otro estudio en el que participaron 61 pacientes con dolor musculoesquelético también mostró que la eficacia analgésica de la FLU es similar a la del diclofenac.

Un estudio abierto, prospectivo y de observación que incluyó una cohorte grande de ancianos (n = 869) evaluó la eficacia terapéutica de FLU en el dolor asociado con la osteoporosis. Más allá de las limitaciones del diseño, lo importante fue el tamaño de la muestra. La mayor respuesta (en cuanto al alivio del dolor) se detectó en los casos de dolor de inicio reciente o de mayor intensidad. La incidencia de eventos adversos fue muy baja.

En un estudio prospectivo y abierto de pacientes (n = 50) con cefalea (tensional crónica o de origen cervical) y baja tolerancia o escasa respuesta a los analgésicos convencionales, el tratamiento con FLU logró el alivio del dolor de manera eficaz por un lapso de 2 a 5 horas. Asimismo, en un estudio que comparó la eficacia de la FLU con la del paracetamol en sujetos con episodios agudos de migraña, los puntajes para evaluar el dolor fueron menores que los observados con el paracetamol. También con este tratamiento la necesidad de permanecer en cama y las restricciones en las actividades laborales fueron menores. Su eficacia quedó demostrada en un ensayo clínico con una muestra pequeña (n =23), controlado con placebo, en sujetos con cefalea tensional crónica. Los médicos tratantes evaluaron la tolerancia a la FLU que fue considerada «buena» y «muy buena» en el 84% de los pacientes tratados con este fármaco.

En relación con el dolor asociado con el cáncer se realizaron estudios comparativos con tramadol y pentazocina. El primer estudio fue multicéntrico y detectó que la eficacia para reducir el dolor fue mayor con FLU que con tramadol, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. El estudio comparativo con pentazocina incluyó a 52 sujetos con cáncer y dolor intenso o muy intenso, que recibieron 100 mg de FLU o 50 mg de pentazocina durante 1 semana. En este la diferencia en la eficacia entre ambos fármacos fue no significativa y en ambos grupos la incidencia de reacciones adversas fue similar. No obstante, el número de efectos adversos a nivel del sistema nervioso central fue mayor con la pentazocina.

La terapia combinada con otros fármacos en pacientes con cáncer se analizó en un estudio piloto abierto con dosis crecientes de FLU. Este fármaco logró un mayor alivio del dolor neuropático asociado con el cáncer en sujetos que realizaban tratamiento con opioides, sin incrementar la incidencia de efectos adversos.

Propiedades antiapoptóticas, antioxidantes, citoprotectoras y otros usos

El dolor crónico lleva a la degeneración nerviosa y un analgésico con propiedades neuroprotectoras podría ser de gran utilidad en su tratamiento.

En cultivos de células pigmentarias epiteliales de la retina de seres humanos se observó que la FLU evita la muerte celular por apoptosis y reduce la formación de especies reactivas del oxígeno. Cuando dichas células fueron sometidas a la isquemia experimental por un lapso de 72 horas, la FLU evitó la apoptosis mediante un mecanismo de acción donde no intervienen los receptores NMDA.

En un modelo de neuritis óptica autoinmune en la rata se detectó que este fármaco tiene propiedades neuroprotectoras. Se observó un incremento en la supervivencia de las células ganglionares retinianas (que conforman el nervio óptico), así como una mejoría en la función visual durante la fase aguda de la neuritis. Además, la terapéutica brindó protección contra la degeneración de las células ganglionares.

También in vivo se detectó un efecto citoprotector en el corazón de ratas. Este fármaco incrementó en forma significativa la captación de calcio a nivel mitocondrial (en comparación con los controles, p < 0.01), lo que sugiere que podría proteger contra el daño isquémico.

Según el informe de algunos casos en serie, la FLU logró aliviar el dolor asociado con la fibromialgia en 3 de 4 pacientes que no respondían a otros tratamientos. Este trastorno se caracteriza por la presencia de dolor musculoesquelético, fatiga y depresión. Actualmente, la FDA de los Estados Unidos autorizó el uso de 3 medicamentos en la fibromialgia (pregabalina, duloxetina y milnacipran). No obstante, en 2008 aprobó un ensayo clínico, aleatorizado, controlado, a doble ciego, controlado, de fase 2, para evaluar el efecto de la FLU por vía oral en pacientes con esta afección. Hasta la fecha no se dieron a conocer los resultados.

Tolerancia

Los efectos adversos más comunes de la FLU son la somnolencia, los mareos, la pirosis, la cefalea, la sequedad bucal, el cansancio y las náuseas. Estos efectos suelen ser leves y transitorios y aparecer durante los 6 primeros meses del tratamiento. Un pequeño porcentaje de pacientes pueden presentar alteraciones en las pruebas que evalúan la función hepática.

En comparación con otros analgésicos, la tolerancia a la FLU es buena y no se asocia con los efectos adversos de los AINE o de los analgésico opioides. Esto quedó demostrado en distintos estudios comparativos en los que el número de efectos adversos fue significativamente menor con FLU.

En los pacientes con alteraciones de la función biliar se detectó un aumento de las concentraciones plasmáticas de FLU y dicho aumento se puede asociar con ataxia, por lo que está contraindicada en los pacientes con cirrosis hepática, cirrosis biliar primaria o antecedentes de encafalopatía hepática. En los sujetos con cirrosis el tratamiento puede aumentar el riesgo de encefalopatía, aunque no aumenta el deterioro de la función hepática.

Durante la revisión de las distintas investigaciones, sólo en 2 estudios se describió el aumento de los niveles de enzimas hepáticas y bilirrubina (en algunos pacientes). Los niveles se normalizaron al suspender el tratamiento. Por esta razón se recomienda evaluar la función hepática en tratamientos que superan las 4 semanas.

Si bien no se detectaron interacciones farmacológicas en la práctica clínica o in vitro, debido al potencial de la carbamazepina para provocar la inducción de las enzimas hepáticas, se desaconseja usarla junto con FLU. En algunos países también se contraindica la administración conjunta con paracetamol, debido que en algunos pacientes esta combinación se asoció con un aumento de las enzimas hepáticas.

Conclusión

La FLU es un fármaco moderno cuyo uso fue aprobado en distintos países. A diferencia del resto de los analgésicos, tiene un efecto terapéutico dual, ya que alivia el dolor e induce la relajación muscular. Por este motivo, resulta muy útil en el tratamiento del dolor asociado con un aumento de la tensión muscular. Asimismo, distintos estudios experimentales detectaron que podría tener propiedades neuroprotectoras.

Especialidad: Bibliografía - Tratamiento del dolor