Describen las Propiedades, la Eficacia y la Tolerabilidad del Tolvaptán

• AUTOR : Plosker G
• TITULO ORIGINAL : Tolvaptan
• CITA : Drugs 70(4):443-454, 2010
• MICRO : El tolvaptán es un antagonista de los receptores V2 de la hormona antidiurética, aprobado para el tratamiento de la hiponatremia normovolémica o hipervolémica y asociado con la optimización de los niveles séricos de sodio. Aunque la droga es bien tolerada, la primera etapa del tratamiento debe efectuarse durante la internación para un mejor control del medio interno.

Introducción

La hiponatremia es el trastorno electrolítico más frecuente en la práctica clínica. Se trata de un síndrome multifactorial y con diferentes repercusiones en el pronóstico. La prevalencia varía en función de los distintos grupos poblacionales. Se la define en general como una concentración sérica de sodio inferior a 135 mmol/l y sus manifestaciones clínicas pueden estar ausentes o asociarse con síntomas neurológicos (cefalea, letargo, vómitos, desorientación e, incluso, coma y convulsiones).

La hiponatremia se clasifica de acuerdo con el volumen del líquido extracelular (LEC). En los sujetos con LEC elevado (hiponatremia hipervolémica) se verifica una retención excesiva de agua, con mayor secreción de hormona antidiurética (ADH), como ocurre en la insuficiencia cardíaca y la cirrosis. En los individuos con hiponatremia normovolémica, el volumen del LEC es normal, pese al aumento de los niveles de ADH (síndrome de secreción inadecuada de ADH [SIADH]). Por otra parte, la hiponatremia hipovolémica es una consecuencia de procesos como la diarrea, los vómitos, la hemorragia o el uso de diuréticos.

El tratamiento de la hiponatremia depende de parámetros como la velocidad de su instalación, la causa, la gravedad y el volumen del LEC. La reciente aparición de los antagonistas de la ADH, como el tolvaptán, representa una alternativa terapéutica de interés. En este ensayo, el autor se propone la revisión del uso de este medicamento de acuerdo con la bibliografía disponible en bases de datos de referencia.

Farmacodinámica

La ADH se secreta en la región posterior de la hipófisis y se asocia con la activación de al menos 3 receptores distintos acoplados a una proteína G (V1A, V1B y V2). Sus efectos sobre el receptor V2 en la nefrona distal se vinculan al incremento de la permeabilidad al agua en el túbulo colector, con reabsorción pasiva secundaria a la mayor osmolaridad del intersticio medular renal. En consecuencia, los antagonistas del receptor V2 provocan una mayor excreción urinaria de agua libre (acuaresis).

El tolvaptán es un antagonista competitivo selectivo de estos receptores, en función de los resultados de modelos in vitro e in vivo. Sus efectos acuaréticos se han demostrado tanto en voluntarios sanos como en sujetos con insuficiencia cardíaca crónica. En estos individuos, no se describieron modificaciones de la presión arterial, de la perfusión renal o de la excreción urinaria de sodio y potasio. Asimismo, la administración simultánea de furosemida o hidroclorotiazida no parece vincularse a cambios en los efectos natriuréticos del tolvaptán.

Farmacocinética

Se describieron amplias variaciones interindividuales en las propiedades farmacocinéticas del tolvaptán en diferentes ensayos. Se describe una cinética lineal cuando se utilizan dosis que no exceden el valor máximo recomendado (60 mg diarios por vía oral). De todos modos, en voluntarios sanos que recibieron hasta 480 mg se observó también una farmacocinética lineal con signos de saturación de la absorción. La biodisponibilidad absoluta es de alrededor de 56% y no se modifica con el consumo de alimentos.

La administración de 30 mg diarios de tolvaptán durante 7 días en un ensayo en el que participaron sujetos con insuficiencia cardíaca (n = 20) se asoció con una media de concentración máxima (CMÁX) de 283 ng/ml, después de una mediana de 2 horas. El volumen de distribución aparente se estima en 3 l/kg con una elevada tasa de unión a las proteínas plasmáticas (98% a 99%).

El tolvaptán se metaboliza de manera fundamental por las isoenzimas CYP 3A del complejo citocromo P450 y menos del 1% del fármaco se elimina por excreción renal. La semivida se calcula en 12 horas, con una depuración de 4 ml/kg/minuto, que se reduce a 2 ml/kg/minuto en los individuos con hiponatremia de cualquier causa. Tanto la insuficiencia cardíaca como la disfunción hepática disminuyen la depuración del medicamento e incrementan su volumen de distribución, si bien estas modificaciones no parecen asociarse con repercusiones clínicas.

No se recomienda la administración simultánea de tolvaptán e inhibidores de la CYP3A (macrólidos, cetoconazol, inhibidores de las proteasas y nefazodona, entre otras). La indicación de rifampicina se vincula a una reducción del 85% de la exposición sistémica al tolvaptán. Como contrapartida, el uso simultáneo de un inhibidor de la glucoproteína P, como la ciclosporina, podría requerir una disminución de la dosis del tolvaptán.

Eficacia terapéutica

La eficacia del tolvaptán se ha evaluado en los ensayos clínicos SALT-1 y SALT-2 (Study of Ascending Level of Tolvaptan in hyponatraemia). Ambos estudios consistieron en protocolos a doble ciego, aleatorizados, multicéntricos y controlados con placebo, en los cuales participaron individuos adultos con hiponatremia normovolémica o hipervolémica secundaria a insuficiencia cardíaca, cirrosis o SIADH. Los pacientes fueron distribuidos de modo aleatorio para recibir ya sea tolvaptán en dosis crecientes o placebo durante hasta 30 días. Se definieron como criterios principales de valoración los cambios en el área bajo la curva (ABC) de los niveles séricos diarios de sodio a partir del inicio del estudio hasta el día 4 y el día 30. En ambos trabajos, el tolvaptán se asoció con un incremento significativo del ABC, tanto durante los primeros 4 días como a lo largo de todo el mes de tratamiento. En los sujetos que recibieron el medicamento, la natremia se incrementó desde un valor inicial de 128.5 mmol/l hasta 133.9 mmol/l en el día 4 y 135.7 mmol/l en el día 30. La proporción de pacientes con normalización de la natremia fue significativamente más elevada en los individuos que emplearon tolvaptán que en los que recibieron placebo, tanto en el día 4 como en el día 30 de los protocolos. Además, la administración de tolvaptán se vinculó a una mejoría en el puntaje del componente cognitivo de la escala Medical Outcome Study 12-item Short Form.

Por otra parte, en el programa EVEREST se llevaron a cabo 2 protocolos aleatorizados y controlados con placebo, en los cuales se evaluó la eficacia a corto plazo de la terapia con tolvaptán en individuos internados por insuficiencia cardíaca con mala evolución (n = 4 133). Se efectuó, además, un seguimiento a largo plazo con el objetivo de evaluar la mortalidad por todas las causas y un criterio combinado de internaciones por insuficiencia cardíaca y de mortalidad de causa cardiovascular. La incorporación de tolvaptán al esquema de tratamiento convencional de estos enfermos se asoció con la mejoría de diversos signos y síntomas durante la internación, con diferencias significativas en la reducción del peso corporal a corto plazo. No se describieron beneficios del tolvaptán y el placebo en la mortalidad a largo plazo durante el seguimiento, si bien el medicamento no fue inferior al placebo en el análisis de las tasas de letalidad.

Tolerabilidad

En ambos estudios SALT, los efectos adversos más frecuentes relacionados con el uso de tolvaptán fueron la sed y la xerostomía (14% y 13%, en orden respectivo), sucedidos por la debilidad, las náuseas, el estreñimiento y la polaquiuria. Las reacciones adversas asociadas con la interrupción del tratamiento fueron diversas e incluyeron 1 caso de hipernatremia.

En el programa EVEREST se reconoció una incidencia significativamente mayor de sed, xerostomía, hipernatremia, polaquiuria, poliuria y extrasístoles ventriculares en quienes recibieron tolvaptán en comparación con el placebo. En la evaluación a largo plazo, la interrupción de la terapia como consecuencia de las reacciones adversas se verificó en el 6.5% de los pacientes tratados con tolvaptán y en el 5.5% de quienes recibieron placebo.

Dosis y administración

El tolvaptán se administra por vía oral, con una dosis inicial de 15 mg diarios que puede incrementarse de forma progresiva hasta los 60 mg, en función del nivel deseado de natremia. Se propone el inicio del tratamiento en un contexto hospitalario para asegurar un monitoreo cercano de la respuesta terapéutica y evitar así una corrección muy rápida del trastorno metabólico. Se recomienda evitar la restricción hídrica durante las primeras 24 horas.

No se requieren ajustes de la dosificación en presencia de disfunción cardíaca, hepática o renal, si bien el medicamento no se ha evaluado en sujetos con hemodiálisis o con depuración de creatinina inferior a 10 ml/min. Se sugiere evitar este producto en los enfermos que no pueden distinguir la sensación de sed, así como en aquellos con hiponatremia hipovolémica.

Conclusiones

El tolvaptán está aprobado para el tratamiento de la hiponatremia normovolémica o hipervolémica y se asocia con una optimización de los niveles séricos de sodio en comparación con el placebo. Se trata de un medicamento bien tolerado, pero se enfatiza la necesidad de controlar la primera etapa de la terapia en el contexto de una internación para una mejor observación de la natremia y del estado de hidratación.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología