Describen las Terapias Celulares Cardíacas de la Próxima Generación

• AUTOR : Choi Y, Saric T, Stamm C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Cardiac Cell Therapies: The Next Generation
• CITA : Cardiovascular Therapeutics 29(1):2-16, 2011
• MICRO : Los autores comentan los diferentes tipos de técnicas disponibles para la regeneración miocárdica orientada al tratamiento de las secuelas de la isquemia cardíaca y el infarto de miocardio.

Insuficiencia cardíaca y regeneración del miocardio

Durante varias décadas, el trasplante de órganos se consideró la mejor solución para las enfermedades con pérdida importante de la función del órgano dañado, a menudo precedida por el apoyo temporal de los procesos fisiológicos mediante dispositivos mecánicos. Pero, en el terreno del trasplante cardiovascular, hay complicaciones que no pueden ser superadas en el futuro inmediato, como la necesidad de anticoagulación, el riesgo de rechazo inmunológico y los efectos secundarios de la terapia inmunosupresora. Por el contrario, la medicina regenerativa incluye los intentos de restaurar la función de los órganos, principalmente por medios biológicos, tales como la asistencia de la regeneración intrínseca, el trasplante de células y la ingeniería viable de tejidos u órganos enteros.

En la regeneración cardíaca, las células madre humanas somáticas y los productos de células progenitoras no pueden compensar la pérdida de tejido contráctil mediante la formación de cardiomiocitos de novo, pero son capaces de ejercer una serie de efectos indirectos beneficiosos sobre el miocardio enfermo que, a partir de aquí, se denominará en este artículo «regeneración indirecta». Asimismo, las células progenitoras derivadas del corazón (es decir, las células madre cardíacas, células progenitoras cardíacas, células proliferativas derivadas del corazón [CAP]) pueden tener un potencial terapéutico cardiomiogénico explotable, que será llamado «regeneración cardíaca intrínseca».

Una gran cantidad de datos experimentales indican que las células madre embrionarias (CME) efectivamente pueden regenerar el miocardio, pero existen controversias éticas, además del riesgo de formación de teratomas y alteraciones inmunológicas cuando se utiliza esta técnica en los seres humanos. Además de producir CME autólogas, la posibilidad de producir células madre pluripotenciales mediante la reprogramación genética de células somáticas ha abierto nuevas e interesantes posibilidades. Estos conceptos serán englobados como «regeneración directa». 

La regeneración indirecta

Historia de la terapia celular cardíaca

En los últimos años, se realizaron numerosos estudios clínicos que inyectaron células mononucleares de médula ósea o células hematopoyéticas enriquecidas con marcadores de células madre en las arterias coronarias de los pacientes con infarto agudo de miocardio, y en el miocardio de los pacientes con cardiopatía isquémica crónica. Paralelamente, otros experimentos demostraron que las células madre medulares derivadas del linaje de células hematopoyéticas-endoteliales no pueden transdiferenciarse en cardiomiocitos funcionales, y solo unos pocos estudios han proporcionado pruebas de funcionamiento in vitro de los cardiomiocitos producidos a partir de células madre mesenquimáticas (CMM).

Luego de algunos metanálisis de cohortes de pacientes, ha quedado claro que el trasplante cardíaco de células de la médula ósea es moderadamente beneficioso para el corazón humano enfermo, pero no induce la generación de tejido contráctil nuevo. Igualmente, las variaciones interindividuales de la enfermedad y la diferente composición de los productos celulares hacen que sea difícil interpretar y comparar los datos.

Las células madre autólogas están, inevitablemente, sujetas al deterioro de su capacidad proliferativa y paracrina y de su plasticidad relacionada con la edad y la enfermedad subyacente. Para superar esta limitación intrínseca de la terapia celular autóloga, se han creado estrategias que incluyen el uso de células de donantes alogénicos, células neonatales o células que han sido manipuladas para mejorar su capacidad de regeneración.

Productos celulares de segunda generación

Teniendo en cuenta la modesta mejoría de la función cardíaca después de la administración intracardíaca de células de la médula ósea no modificadas, los estudios clínicos se están realizando actualmente con productos celulares que han sido objeto de modificaciones in vitro o que han sido aislados de fuentes alternativas. Entre ellos se encuentran las células mononucleares acondicionadas y ampliadas en sistemas específicos, en las que, en teoría, las células con mayor potencial se enriquecen y su actividad secretora se potencia.

Las células madre de la médula ósea hematopoyética de linaje endotelial pueden ser aisladas para su uso clínico. La identificación de las células perivasculares que coexpresan marcadores miogénicos y marcadores de células endoteliales y tienen una gran capacidad de diferenciación de los miocitos (células mioendoteliales) es un descubrimiento que puede ayudar a optimizar la utilidad clínica de las células similares a las CMM. Dichas células mioendoteliales han demostrado ser muy eficaces para la regeneración del miocardio, y los investigadores creen que representan la reserva de CMM específicas de los tejidos que componen los órganos sólidos. Por lo expuesto, se desprende que el nicho perivascular también parece jugar un papel importante en los procesos de regeneración cardíaca intrínseca.

Tratamientos combinados

Los científicos han creado múltiples estrategias para mejorar la capacidad regenerativa de las células madre adultas en el corazón. Por ejemplo, la manipulación genética de las CMM que induce la sobreexpresión de proteínas antiapoptóticas o citoquinas no solo conduce a una marcada mejoría de la supervivencia de las CMM en el corazón después del trasplante, sino que, además, produce efectos beneficiosos en el miocardio circundante que entra en contacto con esos factores. Sin embargo, debido a las preocupaciones acerca de la seguridad del paciente y las restricciones regulatorias, la modificación genética de las células madre adultas no ha sido probada en la práctica clínica.

Asimismo, otra estrategia posible es el pretratamiento de las células con agentes farmacológicos como la eritropoyetina, la hormona paratiroidea o las estatinas, así como la combinación de la terapia celular y el tratamiento con choques de ondas de ultrasonido, que ha demostrado aumentar la capacidad funcional de la médula ósea y las células progenitoras endoteliales. Las células trasplantadas pueden sobrevivir y funcionar mejor cuando están integradas en una matriz extracelular adecuada. En este contexto, también debe mencionarse el reciente desarrollo de una matriz extracelular cardíaca acelular. Por último, la combinación de la revascularización transmural láser y la terapia celular también parece ser una opción viable, dado que los autores creen que la técnica con láser induce un estímulo inflamatorio local que ayuda a mantener las células de la médula inyectadas en el corazón.

Células madre fetales o neonatales

El uso de células madre jóvenes para la regeneración cardíaca puede resolver el problema del deterioro de la función de estas células relacionado con la edad y las enfermedades. Se han llevado a cabo diversos estudios experimentales con células derivadas del cordón umbilical, de la sangre del cordón y de la placenta. Sin embargo, las células autólogas solo estarán disponibles para los pacientes que conserven la sangre del cordón umbilical (u otras células) en el momento del nacimiento. No obstante, algunos tipos de células madre de tejidos neonatales pueden tener un inmunofenotipo lo suficientemente inmaduro como para permitir su aplicación alogénica.

La regeneración directa

El reemplazo de las células contráctiles

Originalmente, la terapia celular cardíaca intentaba lograr la regeneración directa por medio del trasplante de células contráctiles maduras en el miocardio. Empero, el único tipo de célula progenitora clínica disponible que tiene un fenotipo miogénico explícito (el mioblasto del músculo esquelético) no logró demostrar eficacia en los ensayos clínicos, en especial porque no logra integrarse a los sincicios del miocardio, sino que forman islotes de fibras musculares eléctricamente independientes y, posiblemente, proarritmogénicos en el miocardio.

Tecnología CME

La evidencia más convincente de la verdadera regeneración cardíaca mediante la terapia celular después de un infarto experimental deriva de estudios en los que se han aplicado CME. Sin embargo, hay muchos asuntos que resolver antes de considerar que esta terapia pueda aplicarse. Por ejemplo, existe la posibilidad de que aparezcan teratomas debido a una proliferación y diferenciación descontrolada. También, hay que tener en cuenta que los miocitos derivados de las CME o los productos de células progenitoras de miocitos deben tener una pureza muy alta, que requiere técnicas de procesamiento extremadamente complejas y fiables. Finalmente, el debate sobre la ética de la obtención de CME a partir de embriones humanos viables constituye un grave obstáculo para un mayor desarrollo de la tecnología que emplea CME en muchos países.

Células madre pluripotenciales inducidas

La posibilidad de producir células madre pluripotenciales con una plasticidad similar a las del CME a partir de prácticamente cualquier célula humana ha abierto recientemente nuevas perspectivas para la medicina regenerativa. Otra novedad reciente es la posibilidad de inducción de células madre pluripotentes murinas por adición directa de proteínas del factor de transcripción pluripotencial, aunque a costa de un proceso de generación ineficaz y lento. Sin embargo, aún deben resolverse varias cuestiones para garantizar una regeneración cardíaca exitosa.

La regeneración cardíaca intrínseca

Proliferación de los cardiomiocitos

La microvasculatura coronaria y el músculo liso y los fibroblastos miocárdicos poseen una importante actividad de recambio celular, pero los estudios sobre la frecuencia de la mitosis de los cardiomiocitos en corazones humanos adultos muestran resultados inconsistentes. La proliferación de los cardiomiocitos disminuye drásticamente al nacer, pero en modelos experimentales se ha demostrado que es posible forzar a cardiomiocitos adultos para salir de la fase de reposo y volver a entrar en el ciclo celular. Esto podría conducir a una marcada regresión del tamaño de las cicatrices miocárdicas y a la mejoría de la función cardíaca después de un infarto.

Las células madre cardíacas

Hoy, muchos consideran que el corazón es un órgano con un grupo de células madre intrínsecas que pueden participar en los procesos de regeneración fisiológica. En paralelo con el descubrimiento de células similares a las CMM en el corazón de los roedores, se identificaron las células progenitoras cardíacas (CPC) en el miocardio humano postnatal. Varios informes sugieren que la frecuencia de las CPC aumenta en la hipertrofia por sobrecarga de presión y en respuesta al infarto de miocardio, y que el agotamiento de las CPC en la isquemia crónica conduce, en última instancia, a la aparición de miocardiopatía e insuficiencia cardíaca.

Recientemente, se aisló otra población de células a partir de muestras de biopsias endomiocárdicas, las CPDC. Estas células tienen una morfología similar a los fibroblastos y una alta capacidad de proliferación, pero tienen diferencias estructurales con los fibroblastos cardíacos. Otros descubrimientos recientes son la persistencia de células derivadas de la cresta neural, en el corazón de los mamíferos después del parto y el conocimiento emergente de que las células perivasculares constituyen un reservorio de células madre.

Como se mencionó anteriormente, el lecho perivascular es cada vez más reconocido como un importante reservorio de CMM, y su supuesta descendencia específica tisular también parece desempeñar un papel en el corazón y su homeostasis celular. En última instancia, la activación de las CPC latentes puede ser la forma más elegante para inducir la regeneración cardíaca. En modelos experimentales se han podido activar las CPC por medio de factores de crecimiento, lo que, eventualmente, puede conducir a nuevos conceptos para la inducción farmacológica de la regeneración miocárdica.

Conclusiones

Los autores esperan que las células madre pluripotenciales derivadas de células autólogas mediante la reprogramación nuclear conduzcan a un avance en la regeneración del miocardio, pero las estrategias alternativas o complementarias también deben ser más estudiadas. La terapia celular ha llevado a un nuevo nivel de complejidad, tanto en la investigación experimental cardiovascular como en la práctica clínica. El uso exitoso de células viables para la regeneración de tejido enfermo requiere un arsenal científico y clínico que es completamente diferente al que se usa para las técnicas actuales, pero la posible revolución terapéutica hace que valga la pena seguir investigando.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología