Describen los Avances Terapéuticos más Recientes para la Esclerosis Múltiple

• AUTOR : Gold R
• TITULO ORIGINAL : Oral Therapies for Multiple Sclerosis: A Review of Agents in Phase III Development or Recently Approved
• CITA : CNS Drugs 25(1):37-52, Ene 2011
• MICRO : Se presentan los principales datos obtenidos en ensayos clínicos de fase II y III en relación con las terapias por vía oral que podrían resultar eficaces para el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Introducción

Se dispone de alternativas terapéuticas para el tratamiento de la esclerosis múltiple con recaídas y remisiones (EMRR) dirigidas contra los linfocitos T autorreactivos. Estos tratamientos reducen la frecuencia de recaídas al disminuir el riesgo de inflamación, desmielinización y daño axonal. Entre estas terapias se mencionan el interferón beta (IFN-B) y el acetato de glatiramer (de uso subcutáneo o intramuscular), así como la mitoxantrona o el natalizumab, ambos de uso intravenoso. Sin embargo, se advierte que la necesidad de autoinoculación por períodos prolongados se asocia con efectos adversos en el sitio de aplicación. En este contexto, un tratamiento por vía oral constituiría una alternativa relevante para los pacientes, con la posibilidad de mayores índices de satisfacción y adhesión al tratamiento.

Se reconocen cinco opciones terapéuticas por vía oral para la EMRR en etapa de experimentación en ensayos de fase III. Estos fármacos incluyen la cladribina, el fingolimod, el BG-12, el laquinimod y la teriflunomida. El autor propone la revisión del mecanismo de acción, la eficacia y la seguridad de estos principios activos en pacientes con EMRR, sobre la base de los datos disponibles.

Cladribina

Este fármaco es un análogo de la adenosina, aprobado inicialmente como parte de la terapia de la tricoleucemia y los linfomas. Se trata de un profármaco que fue diseñado para interferir en la degradación enzimática de los desoxinucleótidos en los linfocitos. La cladribina es activada por la desoxicitidina quinasa presente en estas células; después de su fosforilación, el agente se acumula en los linfocitos, con incorporación al ADN de las células en división e interferencia con el metabolismo celular.

En algunos estudios iniciales de fase I y II se observó que la administración de cladribina se asociaba con reducción de las lesiones neurológicas ponderadas en T1 en sujetos con EMRR. No obstante, en un ensayo controlado y multicéntrico con 159 individuos con variantes progresivas de esclerosis múltiple no se reconocieron beneficios similares. En la actualidad se dispone de una formulación por vía oral, la cual fue evaluada con resultados promisorios en el estudio aleatorizado controlado CLARITY. Pese a las conclusiones alentadoras, en ese ensayo no se comparó a la cladribina con un fármaco con reconocida eficacia como modificador de la EMRR, por lo cual no puede definirse su utilidad relativa en relación con otras terapias. Además, mientras que la administración de cladribina por vía oral se asocia con una reducción de la tasa anualizada de recaídas (TAR) del 55% al 58%, este índice alcanzó niveles para el grupo placebo que fueron mucho menores que los descritos en los ensayos con otros tratamientos.

Se señala que, al igual que lo indicado para otros quimioterápicos, la cladribina se caracteriza por efectos tóxicos prolongados sobre los linfocitos. En este contexto, han comenzado a advertirse las consecuencias de la supresión a largo plazo del sistema inmune, en términos del riesgo de infecciones y neoplasias. Los conocimientos actuales sobre la seguridad del uso de cladribina por vía oral se limitan a los 2 años de seguimiento del estudio CLARITY, en los cuales se advirtió una mayor prevalencia de linfopenia, herpes zóster y miomas uterinos en el grupo de tratamiento. Asimismo, se reconocieron cuatro casos de neoplasias malignas y una mayor proporción de interrupciones de la terapia en el grupo que recibió cladribina, en comparación con el grupo control. El autor menciona que, cuando se utiliza por vía intravenosa en la terapia del cáncer, la cladribina se asocia con mielosupresión intensa. Además, se considera a este fármaco como un agente teratogénico. En la actualidad, la cladribina se encuentra aprobada para su uso en Rusia y Australia por un período no mayor de 2 años. Se destaca que los riesgos y los beneficios de esta alternativa terapéutica de la esclerosis múltiple continúan en evaluación en diversos estudios clínicos en curso.

Fingolimod

Esa molécula es un derivado del hongo Isaria sinclairii y se caracteriza por efectos inmunosupresores e inmunomoduladores. El fingolimod, después de su fosforilación in vivo, actúa al sustituir a la esfingosina-1-fosfato (S1P) en su unión con un receptor específico en los linfocitos. El receptor activado es internalizado y degradado; en ausencia de la vía de señalización mediada por este receptor, los linfocitos T y B no son capaces de abandonar los tejidos linfoides secundarios. Por lo tanto, el fingolimod impide la migración de estas células hacia los sitios de inflamación, incluido el sistema nervioso central. Este proceso de atrapamiento de los linfocitos parece depender de la expresión de algunas citoquinas. Se advierte que este fármaco no provocaría un efecto inmunosupresor generalizado al no modificar la activación de la respuesta de memoria de los linfocitos T y B.

La eficacia de este producto en sujetos con esclerosis múltiple se demostró inicialmente en un estudio de fase II, controlado con placebo, en el cual se observó que el 68% al 73% de los pacientes permanecían libres de recaídas después de 3 años de uso continuo. En el ensayo controlado y aleatorizado posterior TRANSFORMS, se comparó la eficacia de una dosis de 0.5 o 1.25 mg diarios de fingolimod con el uso de IFN-B por vía intramuscular en 1 292 participantes con EMRR. Si bien la TAR se redujo en forma significativamente más pronunciada con el uso de fingolimod, no se reconocieron diferencias entre ambos grupos en relación con la proporción de pacientes con progresión o discapacidad durante el primer año de seguimiento. No obstante, el autor advierte que el 50% de los individuos distribuidos de modo aleatorio habían recibido IFN-B con anterioridad con al menos una recaída en los 12 meses previos, por lo cual se especula con las posibles repercusiones de este antecedente sobre los valores finales de la TAR.

Asimismo, en el estudio FREEDOMS se observó que la administración de 0.5 o 1.25 mg diarios de fingolimod se vinculaba con una optimización significativa de la TAR, así como con una mejoría del riesgo de progresión a la discapacidad. Del mismo modo, ambas dosis de fingolimod eran significativamente superiores al placebo en relación con los parámetros de las imágenes por resonancia magnética (IRM).

Se destaca que, en los estudios iniciales de fase II, el fingolimod se asoció con efectos adversos graves en el 16% de los participantes, incluyendo neoplasias cutáneas, infecciones y alteraciones atribuidas a la expresión del receptor S1P en el sistema cardiovascular. En el estudio TRANSFORMS, la proporción de pacientes que informaron efectos adversos fue similar para el fingolimod y el IFN-B, si bien el porcentaje de participantes que abandonaron el estudio como consecuencia de las reacciones adversas fue más elevado en el grupo que recibió fingolimod. Las reacciones adversas más frecuentes consistieron en cefaleas, rinofaringitis y astenia. Se advierte que el fármaco se asoció con 2 casos de mortalidad por infecciones herpéticas. En relación con el estudio FREEDOMS, los efectos adversos de mayor prevalencia fueron similares a los informados en el ensayo TRANSFORMS; de la misma forma, la proporción de participantes que abandonaron el tratamiento fue mayor entre quienes recibieron 1.25 mg diarios de fingolimod, en comparación con los pacientes que recibieron dosis menores o bien placebo. Además, la incidencia de infecciones herpéticas graves y de afecciones de la vía respiratoria inferior fueron más elevadas en los individuos medicados con fingolimod.

En la actualidad, el fármaco se encuentra aprobado en Rusia y Estados Unidos, pero se considera aún en evaluación en la Unión Europea.

Otras alternativas terapéuticas

Los ésteres del fumarato se caracterizan por su actividad antioxidante e inmunomoduladora. Una formulación de uso oral (BG-12) se encuentra en evaluación como instancia terapéutica de la esclerosis múltiple. Se reconoce la importancia del factor 2 asociado con el factor nuclear E2 (NRF2) en la atenuación de los estímulos de las citoquinas proinflamatorias, la regulación de la homeostasis de la oxidorreducción y el estrés oxidativo. EL BG-12 parece interactuar con la vía del NRF2, con potenciales beneficios observados en modelos experimentales con animales. En un estudio de fase IIb se comprobó, además, su eficacia en relación con la reducción de las lesiones en las IRM, si bien el ensayo no fue diseñado para la evaluación de la respuesta clínica. También, aunque el perfil de seguridad parece apropiado, no se dispone aún de los resultados completos de estudios de fase III para confirmar esta afirmación.

El laquinimod, un derivado de la linomida, parece modular la actividad de los linfocitos T helper de tipo 1 y 2, con eventuales efectos neuroprotectores asociados. En modelos de experimentación con animales, este fármaco se vinculó con reducción de la inflamación, la desmielinización y el daño axonal. En estudios multicéntricos internacionales, se verificó que las dosis elevadas de laquinimod provocaban la disminución de las lesiones en las IRM. En la actualidad, la dosis de 0.6 mg/día es evaluada en 2 estudios clínicos de fase III para definir su utilidad en el enfoque de la esclerosis múltiple.

La teriflunomida (metabolito activo de la leflunomida) inhibe enzimas esenciales para la síntesis de pirimidinas, con efectos sobre la proliferación de los linfocitos y acciones inmunomodulares atribuidas a otros mecanismos. En el estudio de fase III TEMSO, se describió una reducción significativa de la TAR después de 2 años de tratamiento, con otros efectos relevantes en parámetros clínicos y de las neuroimágenes. Si bien los primeros datos son alentadores, se dispone aún de escasa información para definir el papel de este fármaco en la práctica clínica actual.

Conclusiones

Si bien las terapias por vía oral parecen más convenientes y se asocian con mayor adhesión al tratamiento, la disponibilidad de estos fármacos no siempre es segura y conveniente. Cuando se eligen como alternativas de primera elección, no sólo deben caracterizarse por una eficacia similar a la descrita para los actuales esquemas terapéuticos de primera línea, sino que deben vincularse, también, con un perfil apropiado de seguridad y tolerabilidad. El autor concluye señalando la necesidad de comparar en ensayos clínicos las nuevas opciones de tratamiento con las terapias existentes para una mejor definición de las decisiones terapéuticas.

Especialidad: Bibliografía - Neurología