Describen los Efectos Adversos Hematológicos del Sirolimus y sus Derivados

• AUTOR : Sofroniadou S, Goldsmith D
• TITULO ORIGINAL : Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Inhibitors: Potential Uses and a Review of Haematological Adverse Effects
• CITA : Drug Safety 34(2):97-115, 2011
• MICRO : El sirolimus y sus derivados se emplean con creciente frecuencia en el tratamiento de pacientes trasplantados o con cáncer. Se describen los mecanismos patogénicos relacionados con los efectos adversos hematológicos de estos fármacos.

Introducción

Los inhibidores (I-mTOR) del ligando de la rapamicina en los mamíferos (mTOR), como el sirolimus, everolimus, temsirolimus y el deforolimus, se emplean en pacientes con trasplantes de órganos sólidos o cáncer. La mTOR es una serina-treonina quinasa intracelular con múltiples subdominios. Se la vincula con la síntesis celular de proteínas, el equilibrio energético, el control y proliferación de las células eucariotas, la diferenciación celular, la degradación proteica, la apoptosis y la angiogénesis.

Se identifican 2 complejos relacionados con la mTOR: el complejo 1 (mTORC1, asociado con la síntesis proteica y la progresión del ciclo celular) y el complejo 2 (mTORC2), el cual desempeña funciones en la organización de la actina del citoesqueleto y en la supervivencia celular.

En el presente ensayo, los autores se proponen la evaluación del perfil de efectos adversos hematológicos de los I-mTOR.

Mecanismo de acción

Los I-mTOR ingresan al citoplasma y se unen con la inmunofilina FKBP12 para formar un complejo. Esta asociación de moléculas interactúa con la mTOR e interfieren con una capacidad de señalización. Si bien se postula que solo el mTORC1 es inhibido por la rapamicina, se señala que el tratamiento prolongado puede reducir la actividad del mTORC2.

Las principales vías de señalización activadas por la acción de la mTOR incluyen a la proteína S6K1 (quinasa ribosomal p70S6) y a la iniciación del factor de traducción 4E-BP1 (PHAS-I). La inhibición de estos procesos impide la traducción de ciertos ARN mensajeros que se requieren para la progresión del ciclo celular desde la etapa G1 a la fase S. En consecuencia, se induce una detención en la fase G1, con interrupción de las vías de señalización dependientes del marcador CD28 y del receptor de interleuquina 2. Estos procesos dan lugar a la inhibición de la proliferación de células hematopoyéticas y no hematopoyéticas inducida por factores de crecimiento. En consecuencia, los I-mTOR inhiben la activación, proliferación y diferenciación de los linfocitos B y T, así como la producción de anticuerpos.

Aplicaciones clínicas

Los I-mTOR se utilizan en diferentes afecciones relacionadas con el sistema inmune y en un creciente número de enfermedades de otro origen. El sirolimus (rapamicina) fue el primer I-mTOR aprobado en 1999 para su utilización como inmunosupresor con el objetivo de evitar el rechazo agudo en pacientes con trasplante renal, en combinación con ciclosporina y corticoides. Posteriormente, se aprobó también para la terapia de mantenimiento en trasplantados renales y pancreáticos. Pese a su demostrada actividad antitumoral, los bajos índices de solubilidad y estabilidad impidieron su utilización como antineoplásico, si bien se indica en sujetos con trasplante renal con sarcoma de Kaposi.

Para superar los inconvenientes relacionados con las propiedades farmacocinéticas del sirolimus, se elaboraron diferentes análogos entre los que se mencionan el everolimus, el temsirolimus y el deforolimus. El everolimus se encuentra aprobado como inmunosupresor en sujetos con trasplante renal y cardíaco, mientras que el temsirolimus, disponible por vía oral e intravenosa, se caracteriza por su actividad antitumoral.

Además de sus aplicaciones clínicas principales, los I-mTOR se encuentran en investigación para su uso en otras afecciones, como la enfermedad de injerto contra hospedero, los procesos neurodegenerativos y algunas infecciones, como la vinculada con el virus de la inmunodeficiencia humana. En modelos experimentales se ha evaluado el uso de I-mTOR en afecciones autoinmunes y reumáticas, en la enfermedad renal poliquística y la fibrosis hepática. Asimismo, se utilizan en las prótesis endovasculares (stents) liberadoras de fármacos.

Efectos adversos hematológicos

Estas reacciones adversas constituyen el principal motivo de interrupción de la terapia con I-mTOR en los ensayos clínicos. Aunque se postula que estos efectos adversos dependen de la dosis y la concentración, los mecanismos subyacentes parecen más complejos y no se conocen por completo.

La incidencia de leucopenia y trombocitopenia relacionada con el uso de sirolimus se describió en diferentes ensayos clínicos. Se ha postulado, sobre la base de ensayos in vitro, que el sirolimus parece potenciar la destrucción de las plaquetas de forma dependiente de la dosis y del tiempo de exposición, por medio de un efecto agonista sobre la agregación. Sin embargo, también se presume que el sirolimus podría inhibir la transducción de la señalización de la glucoproteína 130-beta, un receptor que reconoce la actividad de la interleuquina 11, el factor estimulante de colonias granulocíticas y la eritropoyetina sobre la producción de plaquetas, leucocitos y eritrocitos, en orden respectivo. Del mismo modo, las indicaciones oncológicas del sirolimus y otros I-mTOR se asocian con la inducción de efectos adversos hematológicos. La trombocitopenia parece la principal forma de toxicidad hematológica en estos enfermos.

Asimismo, los autores destacan que la anemia posterior al trasplante (APT) es motivo de estudio, en función de la mayor supervivencia de los pacientes trasplantados y de la creciente importancia de las afecciones crónicas en estos individuos. Los I-mTOR, al igual que el micofenolato mofetil y la azatioprina, se vinculan con la APT. En diversos estudios clínicos, se ha demostrado una asociación entre la anemia y el uso de sirolimus, combinado o no combinado con otros inmunosupresores. En un metanálisis de ensayos aleatorizados con pacientes trasplantados que recibieron sirolimus y everolimus, se describió un aumento del riesgo de anemia que era dependiente de la dosis, en comparación con un régimen con inhibidores de la calcineurina (ciclosporina, tacrolimus) no asociados con I-mTOR. Este hallazgo, vinculado con un riesgo relativo de 2.2, no se verificó cuando se administró sirolimus en asociación con micofenolato mofetil y azatioprina (riesgo relativo de 0.94). Se reconoce que la administración de I-mTOR en pacientes con afecciones oncológicas y hematológicas también se relaciona con la inducción de anemia.

Según manifiestan los autores, la anemia asociada con la administración de sirolimus u otros I-mTOR se caracteriza por microcitosis (reducción del volumen corpuscular medio), a diferencia de lo descrito para otros inmunosupresores. Este alteración hematológica se reconoció en diferentes ensayos, incluido el estudio CONVERT (Conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus maintenance therapy in renal allograft recipients). Entre los mecanismos propuestos para la inducción de anemia microcítica se postula que el sirolimus y los restantes I-mTOR impiden la transducción de señales compartidas por distintas citoquinas, como la vía de la glucoproteína 130-beta. La inhibición de la mTOR provoca, además, alteraciones en la vía de la quinasa ribosomal S6K1, la cual responde a la estimulación por parte de la eritropoyetina. Igualmente, en un estudio prospectivo en el cual participaron pacientes trasplantados que recibieron distintos esquemas de inmunosupresión, se reconoció que la administración de sirolimus podía vincularse con microcitosis acentuada sin anemia significativa. Se ha propuesto, en consecuencia, que la reducción del volumen corpuscular es causada por defectos en la producción de globina, en el contexto de diferenciación precoz de los precursores eritroides con menor síntesis de esta proteína. No obstante, en algunos estudios in vitro se ha puesto en duda esta hipótesis.

Otras explicaciones posibles para la anemia y la microcitosis asociadas con el uso de I-mTOR incluyen la resistencia a la acción de la eritropoyetina y la persistencia de un estado inflamatorio crónico, entre otras. Otra hipótesis se fundamenta en la regulación inapropiada del metabolismo celular del hierro, ya que, si bien los niveles de ferremia, hemoglobina, saturación de transferrina y volumen corpuscular medio se reducen con la terapia con I-mTOR, las concentraciones de ferritina no parecen modificarse. En un análisis retrospectivo efectuado por los autores, se verificó que la administración intravenosa de hierro en sujetos trasplantados constituyó un factor predictivo independiente de los cambios en el VCM a los 12 y 24 meses del comienzo de la terapia con sirolimus. En este contexto, recuerdan que la hepcidina es un péptido vinculado con la regulación de la homeostasis extracelular del hierro, que actúa mediante su interacción con la ferroportina. En consecuencia, la hepcidina regula la salida del hierro hacia el plasma. Se señala que la regulación en aumento de este péptido provoca reducción de la absorción intestinal de hierro y de la liberación de este elemento de los macrófagos y los hepatocitos. Por lo tanto, la hepcidina parece desempeñar un papel relevante en la anemia inducida por inflamación y en la resistencia a la eritropoyetina. Se reconocen las actuales dificultades para la detección de los niveles séricos o urinarios de hepcidina con las técnicas de laboratorio disponible, si bien se dispone de modelos de enzimoinmunoensayo que podrían resultar de utilidad. Se propone la realización de más estudios para determinar la confiabilidad y reproducibilidad de estas estrategias para la creación de normativas generalizadas.

Conclusiones

Los I-mTOR constituyen agentes inmunomoduladores de uso creciente tanto en pacientes trasplantados como en sujetos con cáncer. Los efectos adversos hematológicos son frecuentes y relevantes, al tiempo que se describen en todos los grupos de pacientes y en todos los contextos clínicos. Estas reacciones adversas hematológicas difieren de las observadas con el uso de otros inmunosupresores. La anemia no puede explicarse por los mecanismos propuestos para la trombocitopenia y la leucopenia. En cambio, la patogenia de la APT resulta compleja y multifactorial, aunque se advierte que la anemia provocada por los I-mTOR siempre es microcítica. Los autores concluyen que un mejor conocimiento de las alteraciones eritrocitarias inducidas por el sirolimus permitirá elaborar nuevas hipótesis y definir su potencial utilidad en otras afecciones.

Especialidad: Bibliografía - Hematología - Oncología