Describen los Efectos de los Factores Biológicos sobre el Desempeño de los Sistemas Terapéuticos Transdérmicos

• AUTOR : Singh I, Morris A
• TITULO ORIGINAL : Performance of Transdermal Therapeutic Systems: Effects of Biological Factors
• CITA : International Journal of Pharmaceutical Investigation 1(1):4-9, Ene 2011
• MICRO : Los autores comentan los elementos que pueden influir sobre la permeabilidad dérmica y la biodisponibilidad de los fármacos de aplicación cutánea.

Introducción

A principios de la década de 1980 se utilizaron por primera vez los parches de escopolamina para el tratamiento de alteraciones motrices. A partir de ese momento, la aplicación transdérmica de fármacos (ATF) se convirtió en una buena opción del mercado, que utiliza la piel como un portal para administrar agentes que lleguen a la circulación sistémica. En la actualidad, la utilización de productos transdérmicos mueve alrededor de 3 000 millones de dólares anuales solamente en los Estados Unidos.

Una de las principales desventajas de la vía de administración transdérmica es la existencia de variaciones interindividuales e intraindividuales en la absorción de los fármacos que se aplican sobre la piel. De estas variaciones participan tanto factores biológicos (por ejemplo, edad, origen étnico, hidratación de la piel, enfermedades de la piel y sitio de aplicación) como el tipo de sistema de aplicación transdérmica.

En esta revisión, los autores describen las características anatómicas de la piel humana y los diferentes tipos de sistemas terapéuticos transdérmicos (STT) que se encuentran disponibles en la actualidad.

Anatomía de la piel humana

La piel es el órgano más grande del cuerpo humano y es responsable de alrededor del 10% de la masa corporal de una persona. Está compuesta por tres capas con diferentes características histológicas y funcionales que, de externa a interna, se denominan «epidermis», «dermis» e «hipodermis».

La hipodermis es la capa más profunda de la piel. Está compuesta principalmente por tejido adiposo. Actúa como aislante térmico, protector y reservorio de energía en forma de triglicéridos. Por encima de la hipodermis se encuentra la dermis. Esta es una capa de entre 2 y 3 mm de espesor, formada por tejido conectivo que une la epidermis a la hipodermis. En la dermis se asientan diversas estructuras, como ser vasos sanguíneos, vasos linfáticos, terminales nerviosas (receptores sensitivos), glándulas sudoríparas y unidades pilosebáceas.

La capa más externa es la epidermis. Es un epitelio escamoso estratificado compuesto por cinco estratos celulares: el estrato basal (EB), que es el más profundo, luego se encuentran el estrato espinoso (EE), el estrato granuloso (EG), el estrato lúcido (EL) y el estrato córneo (EC). Este último estrato es el producto final de la diferenciación de las células epidérmicas. Mide alrededor de 10 µm de espesor y está compuesto por 10 a 15 hileras de células anucleadas y altamente queratinizadas, denominadas «corneocitos» o «queratinocitos», embebidas en una matriz lipídica. El EC constituye una barrera natural que previene la excesiva pérdida de agua y el ingreso de noxas externas, por lo cual limita la absorción de los fármacos de aplicación transdérmica. Su recambio completo se produce en un período de entre 2 y 3 semanas. Su capacidad para mantenerse hidratado previene la aparición de fisuras en la superficie de la piel.

Sistemas terapéuticos transdérmicos

Una administración transdérmica exitosa depende de las propiedades fisicoquímicas del fármaco, tales como peso molecular (< 500 Da), coeficiente de partición (de 1 a 3) y potencia (en lo posible menor a 20 mg EV dosis/día). Sin embargo, cuando no es posible utilizar un fármaco con estas características, se puede optimizar la utilidad de la ATD si se elige un dispositivo de administración adecuado.

Un buen STT debe ser capaz de atravesar la barrera del EC. Las presentaciones transdérmicas son variadas, e incluyen lociones, cremas, geles y parches. Además, existen formas de presentación más nuevas, como aerosoles dosificadores e inyecciones presurizadas sin necesidad de agujas.

El parche transdérmico es una de las mejores opciones, debido a que evita que el paciente tenga que regular la dosis de la sustancia aplicada. Debe tener varios componentes: una cubierta protectora posterior que evita la pérdida del fármaco durante su transporte o almacenamiento (y que debe ser removida antes de la aplicación del producto sobre la piel); una cubierta protectora exterior que resguarda el fármaco durante el uso y puede servir para mantener un buen nivel de hidratación de la piel que facilite su permeabilidad; un sistema controlador de la liberación que, además de prevenir la pérdida del producto, asegura que la tasa de liberación del agente sea la adecuada; y un adhesivo que fije el dispositivo a la piel. También pueden ser necesarios ciertos elementos que mejoren la permeabilidad del EC, por ejemplo, pueden emplearse soluciones de fármacos a concentraciones supersaturadas, disminución del punto de fusión, agujas microfabricadas e inclusión de sustancias realizadoras de la permeabilidad dérmica.

Variaciones de acuerdo con el sexo

Existen algunas diferencias entre la piel de un hombre y una mujer. Los queratinocitos masculinos suelen ser ligeramente más grandes que los femeninos. Además, los hombres suelen tener poros de mayor tamaño y una mayor cantidad de glándulas sebáceas activas que las mujeres. Otra característica interesante es que el pH de la piel masculina es significativamente más bajo que el de la piel femenina.

Sin embargo, los datos actuales afirman que no existen diferencias en la permeabilidad de la piel de los hombres y las mujeres. Un marcador de la integridad de la barrera dérmica es la pérdida de agua transepidérmica, y en diversos estudios se ha demostrado que es similar en ambos sexos.

Variaciones de acuerdo con la edad

Durante el envejecimiento se producen modificaciones estructurales en la piel, como el adelgazamiento de la epidermis y la dermis, la pérdida de adhesión entre los queratinocitos, una reducción del número de melanocitos y células de Langerhans y un incremento de las fibras colágenas tipo 3.

Con respecto a si estas modificaciones alteran la absorción transdérmica o no lo hacen, existen dos posturas. Una sugiere que el EC permanece intacto durante todo el curso de la vida humana. La otra teoría, en contraste con la anterior, asegura que en los ancianos se produce una disminución de la permeabilidad de los compuestos hidrofílicos y se mantiene la de las sustancias hidrofóbicas. Esta segunda hipótesis se basa en el supuesto de que, a medida que pasan los años, disminuye el nivel del factor humectante natural. Si bien un parche oclusivo podría incrementar el contenido de agua del EC, la retención total podría continuar siendo inferior a la de la piel más joven, con altos niveles de dicho factor. Por lo tanto, una estrategia posible podría ser la utilización de STT que lograran una administración directa en la epidermis profunda, por ejemplo, utilizando las agujas microfabricadas.

De manera análoga, la permeabilidad de los fármacos a través de la piel neonatal es superior a la de los adultos sanos. Esto se explica porque la piel tarda entre 3 y 5 meses en madurar en y adquirir un espesor similar a la piel adulta, con sus propiedades de barrera. Por lo tanto, en teoría parece ser posible administrar un mayor número de fármacos por vía transdérmica a los neonatos que a los adultos.

Variaciones de acuerdo con el origen étnico

El origen étnico también influye en la permeabilidad de la piel. El EC de los afrocaribeños tiene un mayor número de capas de queratinocitos, uniones intracelulares más estrechas y un mayor contenido de lípidos, además de un menor contenido de agua. En un estudio se comprobó que el orden de permeabilidad de la piel, de menor a mayor, es: afrocaribeños < asiáticos < caucásicos < hispanos. Por ende, los profesionales de la salud deben tener en cuenta que los niveles plasmáticos que alcanzan los fármacos administrados por ATD pueden ser inferiores en individuos afrocaribeños que en pacientes caucásicos. Una estrategia para evitar la barrera del EC pueden ser las agujas microfabricadas.

Variaciones de acuerdo con la hidratación de la piel

El nivel de hidratación de la piel suele modificarse por diversos factores, como enfermedades dérmicas o humedad y temperatura ambientales. Algunos autores sugieren que la hidratación de la piel produce un aumento de tamaño de los queratinocitos, los cuales a su vez afectan el contenido de lípidos del EC. Esto podría producir un aumento de la permeabilidad para ciertas sustancias. Sin embargo, otros investigadores afirman que la hidratación dérmica no se asocia con modificaciones importantes. Por lo tanto, la información sobre este aspecto es controvertida.

Variaciones de acuerdo con la temperatura de la piel

La temperatura de la piel se modifica por diversos factores ambientales, por ejemplo, la temperatura ambiente, la circulación del aire y la humedad, y también por factores fisiológicos del individuo, que incluyen variaciones de acuerdo con el estado psicológico y emocional mediadas por los sistemas simpático y parasimpático. Un dato interesante es que la permeabilidad de la piel se relaciona en forma directa con su temperatura, lo cual implica que a mayores temperaturas se incrementa el coeficiente de difusión del fármaco, debido al aumento de la fluidez del componente lipídico del EC. Por lo tanto, las diferencias en la temperatura cutánea podrían producir incrementos o disminuciones en la permeabilidad dérmica a los fármacos.

Variaciones debidas a enfermedades de la piel y al metabolismo cutáneo

La piel lesionada es considerablemente más permeable que la piel intacta, ya que se produce una reducción de la función dérmica de barrera. Por ello, los investigadores recomiendan evitar el uso de ATF en los pacientes con enfermedades cutáneas.

Además, está comprobado que existen enzimas dérmicas que participan en el primer paso metabólico de los fármacos. Esto puede disminuir la biodisponibilidad de las sustancias que se aplican en la piel. Además, ciertos microbios como el Staphylococcus epidermidis pueden metabolizar parte de los fármacos administrados por esta vía. Si bien la actividad enzimática de la piel es muy inferior a la del hígado, el grado de metabolización farmacológica que se produce en ella es muy variable entre persona y persona.

Variaciones de acuerdo con el sitio anatómico

La estructura de la piel también varía de acuerdo con el sitio anatómico en cuestión. Por ejemplo, la epidermis de las plantas de los pies y de las palmas de las manos es hasta trece veces más gruesa que la de los párpados o la de los labios.

Es frecuente la idea de que el grosor de la piel se relaciona directamente con la resistencia a la permeabilidad. Sin embargo, esto no siempre es así. Si se intenta describir un orden de la permeabilidad de la piel de mayor a menor, el sitio más permeable es la región epigenital, seguido por el tronco (pecho, abdomen, espalda), los brazos y, por último, las piernas.

Los principales factores que participan en la decisión del sitio de aplicación se refieren a la adhesión del parche a la piel: suelen elegirse partes del cuerpo donde el parche pueda ser fácilmente removido, donde sea menos probable producir una irritación en la piel y donde el parche pueda mantenerse durante varios días (por ejemplo, la piel del tronco y de los brazos se pliega menos durante la realización de actividad física).

Otros factores que pueden influir son el tipo de fármaco y su permeabilidad cutánea, por lo que algunos laboratorios recomiendan un determinado sitio de aplicación. Además, se recomienda evitar las zonas con vello, y de no ser posible, puede ser necesaria su remoción previa a la aplicación del producto.

Conclusiones

Los autores resaltan que deben tomarse medidas preventivas para evitar las generalizaciones cuando se prescriben fármacos transdérmicos. Los prospectos y los lineamientos de utilización de estos productos deben describir la influencia de factores como la edad, el sexo y el origen étnico de los usuarios. Además, recomiendan controlar los niveles de hidratación y la temperatura de la piel para disminuir las variaciones en la tasa de absorción del fármaco administrado.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología