Describen los Ensayos Clínicos que Fundamentan el Uso de la Rasagilina para la Enfermedad de Parkinson

• AUTOR : TOldfield V, Keating GM y Perry CM
• TITULO ORIGINAL : Rasagiline: A Review of its Use in the Management of Parkinson’s Disease
• CITA : Drugs 67(12):1725-1747, 2007
• MICRO : Descripción de las propiedades farmacológicas de la rasagilina y los hallazgos de los ensayos clínicos principales que permitieron su autorización para tratar la enfermedad de Parkinson.

Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) es uno de los trastornos neurodegenerativos más frecuentes, después de la enfermedad de Alzheimer, y se ha calculado que su incidencia se incrementará en todo el mundo, en forma proporcional al envejecimiento poblacional. La patogénesis de esta afección se relaciona con la necrosis o apoptosis de las neuronas dopaminérgicas mesencefálicas y, si bien se han identificado algunos factores de predisposición, aún no se ha aclarado completamente su etiología.

El proceso degenerativo conlleva la pérdida de más del 50% de las neuronas mencionadas y más del 80% de los niveles de dopamina en el cuerpo estriado para que las manifestaciones clínicas sean evidentes. En la actualidad, el tratamiento incluye recursos farmacológicos, quirúrgicos y técnicas de rehabilitación, pero todas estas medidas son sintomáticas y no se dispone de terapéutica alguna capaz de modificar la progresión de la enfermedad.

El inicio de la farmacoterapia depende del grado de discapacidad funcional y su repercusión sobre la calidad de vida de cada individuo. Si la tendencia es comenzar el tratamiento de la EP más tempranamente, la levodopa suele indicarse a los pacientes de edad más avanzada. Otros agentes antiparkinsonianos, como los agonistas dopaminérgicos y los inhibidores de la monoaminooxidasa B (MAO-B, principal enzima responsable de la biotransformación de la dopamina), se utilizan como monoterapia para los sujetos más jóvenes o como tratamiento adyuvante de la levodopa en los casos más avanzados; los inhibidores de la catecol-O-metil transferasa se administran con frecuencia para mitigar algunas complicaciones del uso crónico de la levodopa.

Hasta hace poco tiempo, la selegilina era el único inhibidor de la MAO-B con indicación como fármaco complementario en los EE.UU. La rasagilina es un nuevo agente de esta clase, de segunda generación, con acción selectiva e irreversible sobre esa enzima. El compuesto ha sido autorizado en los EE.UU., Canadá, México, Israel y la Unión Europea como monoterapia de inicio para los pacientes con EP temprana, y como tratamiento adyuvante de la levodopa para los sujetos con enfermedad moderada o avanzada.

La presente revisión trata acerca de las características de la rasagilina y las pruebas aportadas por las investigaciones preliminares y los ensayos clínicos realizados hasta la fecha en seres humanos.

Propiedades farmacodinámicas de la rasagilina

La rasagilina inhibe de modo selectivo la MAO-B; de acuerdo con diversos estudios in vitro e in vivo, con potencia entre 5 y 10 veces superior a la selegilina (p < 0.05). Se ha observado que la inhibición de la actividad de la MAO-B plaquetaria es máxima 1 hora después de la administración del fármaco y alcanza el 99% luego de 6 días de uso continuo. Este efecto es irreversible; en un grupo de voluntario sanos, el descenso de la actividad de la MAO-B en los ganglios basales mostró recuperación gradual en las 6 semanas siguientes, en concordancia con el lapso necesario para la síntesis de novo de la enzima.

El efecto antiparkinsoniano del compuesto se debería al aumento de la concentración extracelular de dopamina en el cuerpo estriado. Se ha demostrado que su administración durante 21 días se acompañó de incremento significativo de los niveles de este neurotransmisor en el cerebro de ratas y monos. El descenso de los metabolitos de la dopamina, hallado en otros estudios, también indicó la actividad inhibitoria de la rasagilina sobre la MAO. En un modelo animal de EP, la administración de rasagilina atenuó la pérdida de la actividad motora espontánea y la aparición de otros signos extrapiramidales, característicos de la lesión inducida por la toxina MPTP.

Las propiedades neuroprotectoras de la rasagilina se han demostrado en modelos animales de degeneración neuronal primaria o secundaria a isquemia o traumatismo y también en estudios in vitro, en tejido mesencefálico de ratas y seres humanos, expuestos a la acción de neurotoxinas, así como a la privación de oxígeno, glucosa o factor de crecimiento nervioso.

Las pruebas disponibles indican que esta capacidad es independiente de la inhibición de la MAO y se asociaría con la presencia de un grupo propargil en la molécula. La acción neuroprotectora de la rasagilina se debería a la inhibición del inicio de los procesos de apoptosis a nivel mitocondrial, prevención del descenso de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y superóxido dismutasa, con incremento de la actividad de esta última y de la catalasa.

El principal metabolito de la rasagilina, el 1-(R) aminoindán, no afecta la actividad antiapoptótica del fármaco de origen y carece de actividad simpaticomimética, a diferencia de los productos de degradación de la selegilina, la L-anfetamina y la L-metanfetamina, que son neurotóxicos.

Características farmacocinéticas

Los estudios realizados en voluntarios sanos y en pacientes con EP, que recibieron dosis de hasta 4 mg de rasagilina por vía oral, permitieron demostrar que el fármaco es rápidamente absorbido y alcanza la concentración plasmática máxima (Cmáx) en menos de 0.7 horas. El logaritmo de la Cmáx mostró correlación significativa con el porcentaje de inhibición de la MAO-B plaquetaria. La biodisponibilidad del compuesto es aproximadamente 36%.

El área bajo la curva (ABC) de la concentración plasmática en función del tiempo mostró incremento notable (p < 0.001) en los sujetos que recibieron 2 mg/día del fármaco durante 10 días, en comparación con aquellos a los que se administró igual dosis, 1 sola vez; este hecho reflejaría la unión de la rasagilina con los sitios enzimáticos correspondientes, hasta que son saturados. También se observó que el ABC mencionada y la Cmáx aumentaron linealmente cuando se indicaron dosis entre 0.5 mg/día y 10 mg/día. Ambos parámetros se elevaron notoriamente en los individuos con insuficiencia hepática.

La biotransformación de la rasagilina tiene lugar en forma casi completa en el hígado y es mediada por el sistema enzimático citocromo P450, principalmente por la isoenzima CYP1A2. Por lo tanto, está contraindicado el empleo concomitante de fármacos capaces de inhibir esta enzima, como la ciprofloxacina. En voluntarios sanos, la vida media terminal correspondió a 2.06 horas, mientras que en los pacientes fue de 3 horas. La eliminación de la rasagilina se produce principalmente por vía renal (62.2%) y, en proporción menor, por las heces (21.8%). La depuración renal del fármaco disminuye con su administración repetida. Dado que las variables farmacocinéticas no varían en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, no se requiere ajustar la dosis en estas circunstancias.

Eficacia terapéutica

Tres ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados, a doble ciego y con diseño de grupos paralelos han evaluado la eficacia de la rasagilina como primer agente farmacológico indicado a los pacientes con EP temprana y como tratamiento adyuvante para aquellos con estadios intermedio o avanzado de la enfermedad, que presentaban complicaciones motoras del tratamiento. No se restringió la ingesta de alimentos con tiramina.

La rasagilina como monoterapia para los individuos con EP temprana

El estudio TVP-1012 in Early Monotherapy for Parkinson disease Outpatients (TEMPO) incluyó 404 sujetos mayores de 35 años con diagnóstico de EP en estadio III (como máximo aceptable) según la clasificación de Hoehn y Yahr, que nunca habían recibido farmacoterapia antiparkinsoniana. Los participantes fueron asignados al azar para recibir 1 mg/día o 2 mg/día de rasagilina o placebo, en una fase inicial de 26 semanas, a doble ciego; posteriormente, los sujetos del grupo placebo fueron tratados con 2 mg/día del fármaco de interés (rama de retraso del inicio de la terapia), mientras que los demás continuaron con igual tratamiento, durante otras 26 semanas, en las que se mantuvo el doble ciego. A partir de la semana 52, se administró 1 mg/día de rasagilina a todos los pacientes, sin cegamiento y a largo plazo, y se permitió el empleo de medicación antiparkinsoniana adicional, según necesidad. Los participantes fueron seguidos por 6.5 años en promedio.

El criterio principal de valoración del estudio fue el cambio de la puntuación total en la Unified Parkinson’s Disease Scale (UPDRS) entre el inicio del ensayo clínico y las semanas 26 y 52. Los resultados favorecieron a la rasagilina, en cualquiera de las dosis utilizadas, sobre el placebo (p < 0.0001), a las 26 semanas del estudio y, en la semana 52, a la indicación de 1 mg/día (p = 0.05) o 2 mg/día (p = 0.01), en relación con el grupo de retraso en el inicio de la terapia. Por lo tanto, la rasagilina resultó eficaz como monoterapia para los individuos con estadio temprano de la EP.

Al analizar las subescalas de la UPDRS para valorar el desempeño motor, las actividades de la vida diaria, el temblor y la bradicinesia, los investigadores confirmaron las ventajas de la indicación de rasagilina sobre el placebo.

La medición de la calidad de vida relacionada con la salud, de acuerdo con la escala PD-QUALIF, indicó la superioridad del tratamiento con rasagilina, independientemente de la edad de los pacientes.

La proporción de enfermos que mostró respuesta terapéutica fue mayor en los grupos de tratamiento activo, en comparación con el de placebo, y entre los individuos que utilizaron la dosis más alta del fármaco y los que iniciaron la terapia a las 26 semanas. A largo plazo, el 45% y 17% de los participantes que recibieron rasagilina continuaban con este agente como monoterapia, a los 2 y a los 6 años de su inicio. Además, el deterioro del desempeño total, según la UPDRS, fue de menor jerarquía en los individuos que comenzaron tempranamente con la rasagilina, en comparación con los que la recibieron luego de la semana 26 (p = 0.006), y la diferencia entre ambos grupos se mantuvo en el transcurso de los 6 años de seguimiento. Este hallazgo sugirió que el empleo temprano de la rasagilina podría demorar la progresión de los síntomas.

Estudios sobre la rasagilina como tratamiento adyuvante de la levodopa

Los estudios Parkinson’s Rasagiline: Efficacy and Safety in the Treatment of «Off» (PRESTO) y Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once-daily (LARGO) demostraron la eficacia del nuevo agonista dopaminérgico como agente complementario de la levodopa, en pacientes con EP en estadio moderado o avanzado (estadios I a IV en la clasificación de Hoehn y Yahr), que presentaban complicaciones motoras de la terapia dopaminérgica (fluctuaciones de la respuesta). Los participantes que recibían tratamiento estable con dosis óptimas de levodopa fueron asignados al azar para agregar 0.5 mg/día o 1 mg/día de rasagilina o placebo, durante 26 semanas, en el estudio PRESTO (n = 472), o 1 mg/día de rasagilina o 200 mg de entacapone con cada toma de levodopa, durante 18 semanas, en el ensayo LARGO (n = 687).

El criterio de valoración principal de ambos trabajos fue el cambio en la cantidad de tiempo en off por día, en relación con lo informado al inicio del estudio, según diarios completados por los pacientes. Las dosis de 0.5 mg/día y 1 mg/día de rasagilina lograron un cambio significativo en ese parámetro (p ≤ 0.05 y p ≤ 0.005, respectivamente, en el ensayo PRESTO; p ≤ 0.0001, en el estudio LARGO), así como el entacapone, en el trabajo que evaluó su efecto (p ≤ 0.0001). La cantidad promedio de horas en off por día disminuyó entre 1.18 y 1.85 para las dosis de 1 mg/día de rasagilina y a 1.41 para aquellas de 0.5 mg/día del fármaco. En ningún caso se produjo aumento de las disquinesias junto con el incremento del tiempo en on.

El empleo de rasagilina también se acompañó de numerosos beneficios clínicos para los pacientes: reducción de las fluctuaciones motoras, desempeño motor más adecuado, atenuación del temblor, la bradicinesia y la rigidez, y mejoría de la puntuación en escalas de valoración general (como la Clinical Global Impression of Change y la PD-QUALIF). Asimismo, se informó el mejoramiento de los síntomas con escasa respuesta a la terapia dopaminérgica, como el detenimiento repentino de la marcha (freezing) y la inestabilidad postural (p = 0.045 y p = 0.034, con el empleo de 1 mg/día de rasagilina).

Un número significativamente mayor de pacientes tratados con rasagilina, en comparación con aquellos que recibieron placebo, alcanzó la respuesta al tratamiento (que constituyó un criterio de valoración adicional y fue definida como la reducción del tiempo diario en off ≥ 1 hora) en el ensayo LARGO (51% y 32%, respectivamente; p < 0.0001). La edad de los pacientes y el uso o no de algún otro agonista dopaminérgico autorizado durante el estudio no afectó la respuesta al fármaco en estudio. Tanto la administración de rasagilina como de entacapone permitió la disminución de la dosis diaria de levodopa (p = 0.0003).

Por último, el análisis de la población mayor de 70 años de ambas investigaciones reveló que la rasagilina mostró eficacia similar que en la muestra completa.

Seguridad

Según los estudios antes descritos, las dosis de rasagilina de 1 o 2 mg/día como monoterapia y aquellas de 0.5 a 1 mg/día como tratamiento adyuvante en general fueron bien toleradas. Asimismo, la tasa de abandono debido a los eventos adversos (EA) fue baja en todos los trabajos.

En el ensayo TEMPO, los EA más frecuentes en los pacientes tratados con rasagilina fueron las infecciones, las lesiones traumáticas, las náuseas y las artralgias, en tanto que los efectos secundarios de la terapia dopaminérgica (vómitos, trastornos del sueño, somnolencia, alucinaciones y disquinesias) fueron los EA más habituales en los estudios LARGO y PRESTO, y se informaron en mayor número de participantes del grupo que utilizó 1 mg/día de rasagilina en el ensayo TEMPO.

La incidencia de EA graves (especialmente los episodios de hipotensión arterial sintomática y alucinaciones) fue mayor en los pacientes de más de 70 años, independientemente de que recibieran el fármaco en investigación o placebo. En los 3 estudios multicéntricos en conjunto, la frecuencia de EA graves fue de 5% a 12% al utilizar la rasagilina y de 3% a 9% al emplear placebo.

La administración de rasagilina no produjo cambios en el electrocardiograma o en los análisis de laboratorio, aunque en algunos participantes tratados se constató el descenso de los valores de la presión arterial.

En los ensayos TEMPO y PRESTO, un grupo recibió 50 mg o 75 mg de tiramina como monodosis el último día de tratamiento sin que se observara interacción con la medicación en ningún caso. Además, ninguno de los estudios impuso restricciones dietarias, por lo que los investigadores concluyeron que la rasagilina puede administrarse con los alimentos y no se requiere dieta especial alguna. Tampoco se comunicaron reacciones serotoninérgicas entre los sujetos que utilizaban concomitantemente antidepresivos (tricíclicos o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina).

Utilidad terapéutica de la rasagilina

En Europa y los EE.UU. se ha autorizado la utilización de la rasagilina como monoterapia inicial o como tratamiento adyuvante de la levodopa en dosis de 1 mg (0.5 mg al comienzo del tratamiento, en los EE.UU.), 1 vez por día, para los pacientes > 18 años. El fármaco no debe administrarse a los sujetos con insuficiencia hepática moderada o grave y no deben indicarse dosis > 0.5 mg/día a aquellos que presentan esta afección en grado leve. En Europa, se recomienda no usar simultáneamente agentes con efecto sobre el CYP1A2, otros inhibidores de la MAO o fármacos con acción simpaticomimética (como la pseudoefedrina).

Las pruebas disponibles indican que la rasagilina es eficaz como único agente para los individuos con EP en estadio temprano, incluidos los pacientes con enfermedad de comienzo juvenil (< 40 años) en los que se decide iniciar la terapia dopaminérgica; su empleo permite retrasar la indicación de levodopa, con sus complicaciones predecibles. Además de aliviar los síntomas motores y mejorar el desempeño diario de los pacientes, se ha planteado que la rasagilina podría demorar la progresión de la enfermedad. Así lo han sugerido los hallazgos de estudios in vitro y en modelos animales, y se aguardan los resultados de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y efectuado a doble ciego (Attenuation of Disease Progression with Rasagiline Once-Daily [ADAGIO]), que determinará la capacidad del fármaco para modificar el curso de la afección neurológica en individuos con EP muy temprana. No se ha comparado la eficacia de la rasagilina con la de los agonistas dopaminérgicos, como medicación única para los sujetos con EP de poco tiempo de evolución.

Para los individuos con EP más avanzada, la rasagilina ha resultado eficaz para controlar las fluctuaciones de la respuesta motora, características del tratamiento a largo plazo con levodopa, y ha permitido disminuir los episodios de detenimiento de la marcha. Según estudios de diseño cruzado, la reducción del tiempo en off con este agente ha sido similar a la observada con pramipexole, ropinirole o entacapone.

En general, la rasagilina es bien tolerada como monoterapia o tratamiento adyuvante de la levodopa, sin aumentar la incidencia de los trastornos cognitivos o conductuales asociados con los agentes dopaminérgicos, hecho especialmente trascendente para los pacientes más ancianos.

Conclusión

La rasagilina, un inhibidor selectivo de la MAO-B, es eficaz y segura en las dosis recomendadas como monoterapia para los pacientes con EP en estadio temprano y como tratamiento adyuvante de la levodopa para aquellos con enfermedad más avanzada y fluctuaciones motoras.

 

Especialidad: Bibliografía - Neurología