Describen los Recursos Actuales para Incrementar la Inmunogenicidad de la Vacuna Antigripal

• AUTOR : Parodi V, de Florentis D, Martini M, Ansaldi F
• TITULO ORIGINAL : Inactived Influenza Vaccines: Recent Progress and Implications for the Elderly
• CITA : Drugs & Aging 28(2):93-106, 2011
• MICRO : Se describen los recursos actuales (adyuvantes, virosomas, uso de dosis elevadas) para incrementar la inmunogenicidad de la vacuna antigripal en pacientes de mayor riesgo, incluidos los sujetos de edad avanzada.

 

Introducción

Los virus de la influenza representan los principales agentes causales de las infecciones virales de la vía aérea inferior, así como un motivo significativo de consultas ambulatorias, internaciones y fallecimientos. Se caracterizan por distintas variaciones epidemiológicas y estacionales en diferentes países en relación con los grupos etarios, las definiciones de caso y los métodos de pesquisa.

Si bien la influenza puede afectar a pacientes de todas las edades, las internaciones y la mortalidad son más elevadas en los ancianos, en quienes se describe el 90% de las defunciones por esta causa. No obstante, la pandemia por la cepa H1N1 en 2009 se asoció con mayor mortalidad entre los individuos menores de 60 años, con una incidencia máxima entre aquellos menores de 20 años.

Las repercusiones de la influenza son más destacadas en sujetos con comorbilidades, como cardiopatía isquémica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y diabetes. Asimismo, el riesgo de hospitalización o mortalidad en los ancianos con influenza se incrementa en presencia de comorbilidades cardíacas o respiratorias.

La principal estrategia de salud pública consiste en la vacunación anual, que se recomienda en los ancianos y en individuos con mayor riesgo de morbimortalidad. Se reconoce que ciertos factores alteran la respuesta a la vacunación en los sujetos ancianos, como la senescencia del sistema inmunitario y la reducción en la respuesta de anticuerpos. Se estima que la eficacia clínica de la vacuna en los adultos jóvenes es de 70% a 90%, pero estos niveles son de 17% a 53% en los ancianos, en función de la cepa del virus circulante. La menor eficacia de la vacuna en los sujetos de mayor edad se atribuye al menor recuento de células de Langerhans, la reducción de la capacidad de las células dendríticas para producir antígenos y las anomalías en la producción de los receptores tipo Toll, entre otros. Asimismo, la declinación de la inmunidad celular asociada con el envejecimiento podría relacionarse con la atrofia del timo y la liberación de una menor proporción de linfocitos T circulantes. Además, se reconoce que la inmunidad humoral se modifica como consecuencia de la menor capacidad de los linfocitos B para producir anticuerpos, con menor supervivencia de las células plasmáticas.

Se postula que ciertas estrategias podrían incrementar la respuesta inmune de los sujetos ancianos ante la aplicación de la vacuna. Entre estos recursos, se citan la mayor dosis, los esquemas con múltiples dosis, el uso de adyuvantes y la utilización de vías de administración más eficientes.

Adyuvantes disponibles

Con el fin de estimular la inmunogenicidad y reducir la dosis de antígeno se utilizan adyuvantes. Entre éstos se reconocen moléculas simples y agregados de macromoléculas que pueden modificar la actividad del sistema inmunitario con una tendencia a la respuesta de linfocitos T helper tipo 1 (T_h1) o 2 (T_h2). Los adyuvantes pueden modificar la red de citoquinas, favorecer la conducción de antígenos a las células presentadoras e inducir la respuesta de los linfocitos T citotóxicos.

Si bien se ha informado de la actividad adyuvante de numerosos compuestos en los modelos preclínicos, sólo unos pocos productos se encuentran aprobados para su uso en los seres humanos. Las sales de aluminio son débiles inductores de la inmunidad mediada por linfocitos T y de la respuesta T_h1. La incorporación de este adyuvante sólo se asocia con un incremento leve de la inmunogenicidad, en forma similar a lo que se describe para otras vacunas, como la inmunización contra la fiebre tifoidea. Si bien los motivos de este aumento insuficiente de la inmunidad no se conocen por completo, se presume que la presencia de aluminio podría inducir una degradación más eficiente de los antígenos, lo cual no reduciría la capacidad antigénica de los péptidos pequeños.

En este contexto, se ha investigado la utilización de otros productos, como MF59, una emulsión formada por escualeno, polisorbato 80 y trioleato de sorbitán. El escualeno es un componente natural de las membranas celulares, que actúa como intermediario en la vía de biosíntesis del colesterol. La administración de MF59 no desencadena una respuesta humoral específica contra el escualeno, por lo cual no se observan mecanismos de autoinmunidad asociados con su aplicación. El uso de MF59 provoca una optimización de la respuesta de anticuerpos contra la influenza, así como la síntesis de quimioquinas en las células presentes en el sitio de inyección. Se han indicado cerca de 50 millones de dosis de vacunas contra la influenza en Europa con contenido en escualeno. Se ha demostrado su perfil de seguridad, si bien la incidencia de reacciones adversas locales leves y moderadas parece más elevada. No obstante, se verificó su capacidad inmunogénica, con un incremento significativo de la media geométrica de títulos de anticuerpos en sujetos ancianos. En el caso de las vacunas contra la cepa H1N1, se comprobó que la respuesta de anticuerpos después de 2 dosis de vacunación con MF59 era superior a la obtenida con 2 aplicaciones de vacuna sin adyuvantes. Del mismo modo, esta mayor inmunogenicidad permite reducir la dosis de antígeno requerida para inducir una respuesta inmune apropiada, con el consecuente incremento de los suministros de vacunación.

Por otra parte, el antígeno AS03 incluye una fase oleosa, con alfa tocoferol y escualeno, y una fase acuosa con polisorbato 80. Este adyuvante se empleó para la creación de una vacuna con virus inactivados contra la cepa H1N1. Se ha demostrado adecuada inmunogenicidad, con aceptable tolerabilidad y alto nivel de seguridad con el uso de 3.75 µg de antígeno viral. La reducción de la dosis de antígeno representa, según los autores, un importante beneficio en caso de un suministro insuficiente en el marco de una pandemia. Además, el uso de vacunas con este adyuvante parece asociarse con una respuesta cruzada ante la exposición a antígenos virales heterólogos. Sin embargo, se ha descrito una mayor incidencia de efectos adversos (dolor, irritabilidad, fiebre) para esta formulación en niños menores de 5 años.

Virosomas

Se denomina virosomas a los liposomas conformados por membranas fosfolipídicas biodegradables y no inmunogénicas que pueden utilizarse para reconstituir una partícula símil viral, sin incluir el contenido genético del virus. Un virosoma de influenza puede entenderse como un sistema de transporte de antígenos sin las consecuencias patológicas de una infección. La presencia de moléculas antigénicas en la superficie del virosoma permite su captación por las células presentadoras de antígenos, con activación final de las vías de la inmunidad humoral y celular.

Los virosomas se consideran uno de los cinco productos empleados para potenciar la respuesta inmune a las vacunas, junto con las sales de aluminio, el MF59, el AS03 y la combinación de sales alumínicas con monofosforil lípido A. Los virosomas constituyen el único método que actúa como transportador; por otra parte, se caracterizan por su excelente tolerabilidad. Se dispone de estudios comparativos de la eficacia con el uso de otros adyuvantes, con resultados contradictorios.

Vacunas intradérmicas

La vía de aplicación desempeña un papel importante en el nivel y la profundidad de las respuestas inducidas por la vacunación. La mayor parte de las vacunas se indica por vía intramuscular; sin embargo, puede utilizarse la vía transcutánea y epidérmica (paperas, sarampión, rubéola, fiebre amarilla), intradérmica (rabia, bacilo de Calmette-Guérin), intranasal (virus de la influenza, vivo y atenuado) u oral (poliomielitis, cólera, rotavirus, fiebre tifoidea).

Se reconoce el potencial del uso intradérmico de vacunas, si bien la técnica puede resultar difícil y se requiere de personal entrenado. En esta vía de administración, el antígeno se deposita en el estrato dérmico de la piel, con exposición a las células dendríticas cutáneas y amplificación de la respuesta inmune. Dada la elevada concentración de células especializadas en la piel, la vía intradérmica se considera un mecanismo directo y eficiente de acceso al sistema inmunitario.

La seguridad de esta estrategia ha sido comprobada en un estudio internacional europeo con más de 3 700 participantes de edad avanzada. En ese ensayo, se observó que la incidencia de efectos adversos locales y sistémicos fue similar para la vacuna contra la influenza administrada por vía intradérmica o intramuscular. La European Medicines Agency ha aprobado las dosis intradérmicas de 9 µg para sujetos de hasta 59 años y de 15 µg para individuos de mayor edad.

Vacunas de alta dosis

Diversos investigadores han descrito un incremento de la respuesta inmune dependiente del aumento de la dosis del antígeno en el contexto de la vacunación contra la influenza. En consecuencia, el aumento de la dosis se ha mencionado como un recurso para mejorar la respuesta inmune en la vacunación de los pacientes ancianos. Una dosis convencional de vacuna trivalente contiene 45 µg de hemaglutinina viral, correspondientes a 15 µg de cada una de las tres cepas recomendadas. La inmunogenicidad de la vacuna convencional con el uso de dosis elevadas de antígenos se ha evaluado tanto en la vacunación estacional como en la relacionada con la cepa H1N1. La superioridad de la respuesta inmune en los pacientes ancianos vacunados con dosis altas se ha demostrado por medio de las mayores tasas de seroconversión y el incremento de las medias geométricas de los títulos de anticuerpos para las cepas incluidas.

En relación con la seguridad y la tolerabilidad en los pacientes mayores de 65 años, se señala que las reacciones locales y sistémicas fueron más frecuentes con el uso de dosis altas en comparación con la aplicación de dosis convencionales, si bien se reconoce su naturaleza leve y transitoria.

Conclusiones

La disponibilidad de adyuvantes de nueva generación y los mayores conocimientos acerca de su mecanismo de acción permiten incrementar la probabilidad de incrementar la respuesta inmune, en especial en sujetos de alto riesgo. Sin embargo, se admite que no se ha definido que la mayor inmunogenicidad de las distintas estrategias se correlacione con mayor protección clínica contra la influenza y sus complicaciones. Se propone la definición de objetivos, planes de vacunación, políticas de implementación y evaluación de programas para fundamentar las estrategias de inmunización tanto en términos de la mayor inmunogenicidad como de elevada eficacia clínica.

Especialidad: Bibliografía - Infectología