Describen Nuevos Agentes Anticoagulantes que Podrían Reemplazar las Modalidades Farmacológicas Actuales

• AUTOR : Harenberg J, Wehling M
• TITULO ORIGINAL : Future of Anticoagulant Therapy
• CITA : Cardiovascular Therapeutics 29(5):291-300, Oct 2011
• MICRO : El futuro de los nuevos anticoagulantes depende de la demostración de la eficacia y la tolerabilidad, como también del costo, en comparación con los agentes antitrombóticos que se utilizan en la actualidad.

 

Introducción

Las enfermedades tromboembólicas se asocian con elevada morbilidad y mortalidad. Si bien los antagonistas de la vitamina K representan la terapia de primera línea para los pacientes con fibrilación auricular (FA) o reemplazo de válvulas cardíacas, la heparina no fraccionada y las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) son muy utilizadas en ciertas situaciones en particular.

Los anticoagulantes sintéticos más nuevos se crearon con la finalidad de obtener la misma eficacia con esquemas de terapia más sencillos que no requieran controles regulares de laboratorio. Estos fármacos inhiben en forma específica alguno de los factores activados de la coagulación; en comparación con las opciones tradicionales, como grupo, los nuevos anticoagulantes actúan rápidamente y el efecto también desaparece en forma rápida. Cuando se suspende la terapia, no requieren monitorizaciones rutinarias de la coagulación ni ajustes de la dosis y, por lo general, no presentan interacciones farmacológicas o con alimentos.

En la presente revisión, los autores resumieron las características más importantes de los inhibidores específicos del factor Xa y de los inhibidores directos de la trombina que se administran por vía oral. Ponen especial énfasis en determinar el papel de estos nuevos agentes en la prevención del tromboembolismo, en el futuro.

Inhibidores indirectos del factor Xa para uso por vía sistémica

El idraparinux y el idrabiotaparinux son derivados polimetilados del fondaparinux; la vida media de eliminación es de hasta 60 días, después de un tratamiento de 6 meses. El primero de ellos ha dejado de ser investigado porque se asoció con mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas.

El idraparinux biotinilado es estructuralmente similar al idraparinux sódico; la biotina, por la fuerte afinidad con la avidina, permite la neutralización rápida del efecto anticoagulante mediante la administración de avidina por vía intravenosa.

El AVE5026 es una heparina de peso molecular ultrabajo; por la menor inhibición de la trombina, respecto de la actividad antifactor Xa, podría ser superior en eficacia y seguridad a las HBPM convencionales. En un estudio de fase IIb, en pacientes sometidos a reemplazo total de rodilla, el tratamiento con AVE5026 evitó el tromboembolismo venoso (TEV), en relación con la dosis. No obstante, el índice de hemorragia fue de 3.4% en los enfermos que recibieron las dosis más altas, en comparación con 0% en los sujetos tratados con enoxaparina. Los estudios futuros permitirán establecer conclusiones definitivas para este agente.

El SR123781 es un hexadecasacárido sintético de acción corta que se inyecta una vez por día; es un inhibidor indirecto del factor Xa, dependiente del efecto antitrombina. En el estudio de fase IIb DRIVE, en enfermos sometidos a reemplazo total de cadera, se observó una correlación entre la dosis y la respuesta clínica, con buen perfil de eficacia y seguridad. La investigación en marcha permitirá conocer el papel de este fármaco en la prevención del TEV en los pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA).

Inhibidores directos del factor Xa para uso por vía intravenosa

El otamixabán es un inhibidor selectivo y directo del factor Xa que se utiliza por vía intravenosa; su vida media es de 0.5 a 1.5 hora. Aproximadamente el 30% se elimina por vía renal. En un estudio de fase IIb en pacientes sometidos a intervenciones coronarias percutáneas, el fármaco fue igual de seguro que la heparina por vía intravenosa. La incidencia de complicaciones hemorrágicas fue similar a la observada con la heparina no fraccionada; sin embargo, se requieren más estudios para establecer conclusiones definitivas.

En un trabajo a doble ciego, de fase II, en 3 241 enfermos con SCA sin elevación del ST, se comparó la eficacia (parámetro integrado por la mortalidad, el infarto de miocardio, la necesidad de revascularización urgente y la utilización de inhibidores de la glucoproteína IIB/IIIa) de 5 dosis de otamixabán, respecto del tratamiento con heparina no fraccionada (en dosis de 60 UI/kg/hora en bolo, seguida de infusión de 12 UI/kg/hora) más eptifibatide.

La incidencia del parámetro principal de evolución fue de 7.2% en los enfermos que recibieron 0.035 mg/kg/hora de otamixabán, 4.6% en los pacientes tratados con 0.070 mg/kg/hora, 3.8% en los sujetos asignados a 0.105 mg/kg/hora, 3.6% en los pacientes que recibieron 0.140 mg/kg/hora y 4.3% entre los enfermos tratados con 0.175 mg/kg/hora (p = 0.34) en comparación con 6.2% en el grupo control. Los riesgos relativos para las 5 dosis de otamixabán fueron de 1.16, 0.74, 0.61, 0.58 y 0.69, respectivamente. El parámetro principal de seguridad fue la hemorragia mayor o menor no relacionada con la intervención coronaria; la incidencia de la complicación fue de 1.6%, 1.6%, 3.1%, 3.4% y 5.4% en el mismo orden (p = 0.0001), en comparación con 2.7% en el grupo control.

Los hallazgos sugieren que, en los enfermos con SCA sin elevación del ST, la infusión de otamixabán en dosis de 0.100 a 0.140 mg/kg/hora podría reducir la frecuencia de eventos isquémicos, con un perfil de seguridad similar al que se observa con la terapia combinada con heparina no fraccionada más eptifibatide.

El DX-9065a es un inhibidor directo, selectivo y reversible del factor Xa que se utiliza por vía intravenosa. Debido a su bajo peso molecular inhibe el factor Xa libre y el factor Xa en el complejo de la protrombinasa. En un estudio de fase II en enfermos con SCA sin elevación del segmento ST, el parámetro combinado de evaluación, que abarcó la mortalidad, el infarto de miocardio y la necesidad urgente de revascularización, sucedió en el 19.5% de los enfermos asignados a heparina, el 19.3% de los pacientes tratados con dosis bajas de DX-9065a y el 11.9% en los sujetos que recibieron dosis altas (diferencias no significativas). Sin embargo, los pacientes asignados a las 2 dosis de DX-9065a tendieron a presentar menos complicaciones hemorrágicas y a requerir menos transfusiones, en comparación con los enfermos tratados con heparina.

Inhibidores directos del factor Xa para administración oral

El rivaroxabán es un inhibidor competitivo, reversible y directo del factor Xa; luego de la ingesta, el índice de absorción es del 60% a 80%. Los niveles plasmáticos máximos se logran en aproximadamente 3 horas; la vida media es de 9 horas. El 66% y 28% del fármaco se excreta, prácticamente sin cambios, por vía renal y hepática, respectivamente. No se han registrado efectos antiagregantes plaquetarios aditivos cuando el fármaco se administró simultáneamente con aspirina, naproxeno, antiácidos o digoxina. La vida media del rivaroxabán se prolonga en los enfermos de edad avanzada y en los pacientes con insuficiencia renal. En un estudio, el fármaco evitó el TEV sintomático y asintomático en pacientes sometidos a reemplazo total de cadera o rodilla. En otros 2 trabajos, el rivaroxabán fue eficaz y seguro para el tratamiento del TEV agudo, en comparación con la anticoagulación convencional. En una investigación, el rivaroxabán, en dosis de 20 mg diarios, evitó el TEV.

En un estudio en pacientes con SCA se analizó la eficacia del rivaroxabán en combinación con aspirina o aspirina más clopidogrel. En dosis bajas, el rivaroxabán en combinación con aspirina y clopidogrel redujo la incidencia de eventos isquémicos graves, pero parece aumentar el riesgo de complicaciones hemorrágicas. Los estudios actualmente en marcha aportarán datos más concluyentes.

El apixabán es un fuerte inhibidor selectivo del factor Xa libre y unido al complejo de la protrombinasa. Administrado por vía oral se absorbe en un 80% en alrededor de 3.5 horas; la vida media de eliminación es de 8 a 15 horas. El 25%, aproximadamente, se elimina por vía renal.

En un estudio de fase IIb de prevención del TEV, en pacientes sometidos a reemplazo total de rodilla, se comparó la eficacia de diferentes dosis de apixabán administradas una o dos veces por día respecto de enoxaparina o warfarina, durante 10 a 14 días. La incidencia de trombosis venosa profunda (TVP) asintomática, confirmada por venografía bilateral, TVP sintomática, embolismo pulmonar no fatal y mortalidad por cualquier causa fue del 5% a 12.5% en comparación con 15.6% en los enfermos tratados con enoxaparina y 26.6% en los sujetos asignados a warfarina. Los índices de TEV fueron más bajos en los sujetos que recibieron apixabán dos veces por día en comparación con los enfermos tratados una vez por día. La frecuencia de complicaciones hemorrágicas mayores fue similar en los dos grupos de apixabán.

El estudio ADVANCE-2 fue multicéntrico, de fase III, aleatorizado y a doble ciego, en sujetos sometidos a reemplazo programado unilateral o bilateral de rodilla, asignados a apixabán por vía oral en dosis de 2.5 mg dos veces por día (n = 1 528) o a enoxaparina por vía subcutánea en dosis de 40 mg diarios (n = 1 529), durante 10 a 14 días. La incidencia del parámetro combinado de análisis (TVP sintomática y asintomática, embolismo pulmonar no fatal y mortalidad por cualquier causa) fue del 15% entre los pacientes asignados a apixabán y del 24% en los enfermos que recibieron enoxaparina (riesgo relativo: 0.62; p < 0.0001; reducción absoluta del riesgo: 9.3%). La frecuencia de complicaciones hemorrágicas mayores o clínicamente relevantes fue del 4% y 5%, en el mismo orden (p = 0.09). Los autores concluyeron que el apixabán, en dosis de 2.5 mg dos veces por día, podría ser superior a la enoxaparina en dosis de 40 mg diarios, sin incrementar el riesgo de complicaciones hemorrágicas.

En pacientes con SCA, el tratamiento con dosis bajas de apixabán, en combinación con 2 antiagregantes plaquetarios, fue más eficaz que la terapia estándar en la prevención de la recurrencia de eventos cardíacos. Sin embargo, se requiere más investigación para determinar el esquema óptimo de dosificación. De todos modos, los estudios actualmente en marcha en enfermos con FA aportarán información muy útil.

El edoxabán es otro inhibidor directo y específico del factor Xa que se administra por vía oral; en hombres sanos se confirmó la seguridad y la tolerabilidad del fármaco en dosis únicas (10, 30, 60, 90, 120 y 150 mg) y múltiples (90 mg por día, 60 mg dos veces por día, 120 mg diarios). El edoxabán se absorbe rápidamente, la eliminación es bifásica y la vida media de eliminación terminal es de 5.8 a 10.7 horas.

Inhibidores directos de la trombina para uso por vía oral

El ximelagatrán fue el primer agente de este grupo; su eficacia se confirmó en pacientes sometidos a cirugías ortopédicas de alto riesgo, en el tratamiento del TEV, en la prevención de eventos cardioembólicos en pacientes con FA no valvular y en la prevención de la isquemia recurrente en sujetos con infarto agudo de miocardio reciente. Sin embargo, la recidiva del TEV fue frecuente una vez terminada la terapia. En 2004, la Food and Drug Administration negó la aprobación del ximelagatrán por la posible hepatotoxicidad asociada.

El etexilato de dabigatrán es una prodroga que se administra por vía oral y que se transforma en el principio activo dabigatrán, un fuerte inhibidor competitivo y reversible de la trombina. Las concentraciones plasmáticas máximas se observan entre 0.5 y 2 horas después de la ingesta; la vida media de eliminación es de 12 a 17 horas. Aproximadamente el 80% se elimina sin cambios por la orina. La biodisponibilidad absoluta promedio es de 6.5%.

En un estudio en pacientes con reemplazo total de cadera o rodilla, la eficacia del dabigatrán en la prevención del TEV posquirúrgico se relacionó con la dosis. En comparación con la terapia con 40 mg diarios de enoxaparina por vía subcutánea, la incidencia de complicaciones hemorrágicas fue más baja en los sujetos que recibieron 50 mg de dabigatrán dos veces por día, pero más alta en los enfermos tratados con 300 mg de dabigatrán una vez por día.

En un estudio en enfermos con TVP y embolismo pulmonar, el dabigatrán por vía oral, en dosis de 150 mg dos veces por día, fue igual de eficaz y seguro que la anticoagulación estándar durante 6 meses en la prevención del TEV recurrente sintomático.

En un estudio en pacientes con FA se evaluaron 3 dosis de dabigatrán (50, 150 y 300 mg dos veces por día) solo o en combinación con aspirina, en dosis de 81 mg o 325 mg por día. Sólo sucedieron eventos hemorrágicos mayores en los grupos de 300 mg de dabigatrán dos veces por día más aspirina.

En el estudio RE-LY, el dabigatrán, en dosis de 150 mg dos veces por día, fue más eficaz y se asoció con menos episodios de hemorragia intracraneana respecto de la terapia con warfarina. La dosis más baja, de 110 mg dos veces por día, fue igual de eficaz, pero más segura, que la warfarina en términos de todas las complicaciones hemorrágicas. Los resultados obtenidos con el dabigatrán en el tratamiento del TEV y en la prevención de eventos trombóticos en pacientes con FA han sido muy alentadores, aunque la mayor incidencia de SCA en el contexto de la terapia y la rentabilidad son aspectos que merecen más investigación.

El AZD0837 es un inhibidor directo de la trombina que se utiliza por vía oral; tiene una biodisponibilidad promedio de 22% a 52%. Se elimina por vía renal y hepática; la vida media es de 9.3 horas. En un estudio en 250 pacientes con FA se comparó la eficacia del AZD0837 y la warfarina para la prevención del accidente cerebrovascular (ACV) y del embolismo periférico. Los enfermos que presentaban, además, al menos un factor adicional de riesgo de ACV fueron asignados a tratamiento con AZD0837 de liberación inmediata (150 mg dos veces por día o 350 mg dos veces por día) o a warfarina (con ajuste de la dosis para lograr un rango internacional normatizado de 2.0 a 3.0) durante 3 meses. La seguridad y la tolerabilidad del AZD0837 en la dosis más baja fueron similares a las de la warfarina. En cambio, en los enfermos tratados con la dosis más alta, la frecuencia de eventos adversos graves fue mayor en comparación con el esquema de 150 mg dos veces por día. En los dos grupos de AZD0837 se registró un incremento aproximado de 10% en los niveles séricos de la creatinina. Ningún tratamiento se asoció con ACV, ataque isquémico transitorio o hemorragia cerebral.

Consideraciones económicas y conclusiones

De confirmarse los resultados obtenidos en el RE-LY, seguramente se aprobará la terapia anticoagulante prolongada con nuevos agentes en determinados enfermos con FA. El costo, sin embargo, será un factor decisivo, ya que los precios del dabigatrán y el rivaroxabán son considerablemente más altos que los de la warfarina. No obstante, la terapia con warfarina se asocia con costos adicionales atribuibles a los controles de laboratorio y a las consultas médicas. En ciertas poblaciones (sujetos con compromiso renal), el tratamiento durante períodos cortos (por ejemplo, en el contexto de la cirugía de cadera y rodilla) podría ser más rentable, respecto de las HBPM. Obviamente, las pautas que se adopten diferirán para cada país y sistema de salud y, por el momento, no es posible establecer conclusiones firmes en términos de costos y beneficios en esta nueva era de agentes anticoagulantes, muchos de los cuales se encuentran en etapas avanzadas de investigación. Es probable que algunos de ellos sean más eficaces y seguros que los antagonistas de la vitamina K y que, por lo tanto, permitan que un mayor número de enfermos de edad avanzada que requieren anticoagulación puedan recibirla. Los beneficios tienen que ver con los efectos específicos de estos nuevos fármacos; no obstante, el costo de las nuevas terapias representa un aspecto fundamental en términos de salud pública.

Especialidad: Bibliografía - Hematología