Describen Nuevos Efectos Adversos Posiblemente Vinculados con el Tratamiento con Bevacizumab

• AUTOR : Shamloo B, Chhabra P, Smith S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Novel Adverse Events of Bevacizumab in the US FDA Adverse Event Reporting System Database: A Disproportionality Analysis
• CITA : Drug Safety 35(6):507-518, 2012
• MICRO : El presente análisis de desproporcionalidad, realizado luego de la comercialización del bevacizumab con la metodología informática de prospección, pone de manifiesto nuevos efectos adversos, posiblemente asociados con el fármaco que deberán ser especialmente evaluados en el futuro.

Introducción

El factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) cumple un papel fundamental en la angiogénesis y, por lo tanto, en el crecimiento de los tejidos normales y malignos. El bevacizumab fue el primer anticuerpo monoclonal creado contra el VEGF, aprobado inicialmente para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. En la actualidad, también se lo utiliza en otros tumores sólidos, aisladamente o en combinación con la quimioterapia. Si bien la terapia con bevacizumab mejora la supervivencia de los pacientes con determinadas enfermedades malignas, el fármaco se asocia con numerosos efectos adversos graves, identificados a partir del análisis de grandes grupos de sujetos tratados. De hecho, después de la aprobación del bevacizumab, se detectó una asociación entre la terapia y el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hipertensión pulmonar y poliserositis. Actualmente, se dispone de 7 años de experiencia con el bevacizumab, luego de su aprobación. El bevacizumab también suele ser utilizado en los enfermos con degeneración macular relacionada con la edad. En este contexto, es posible que todavía no se hayan identificado todos los posibles efectos adversos asociados con el fármaco. En la presente investigación, los autores realizaron una prospección informática con los datos registrados en el Adverse Event Reporting System (AERS) para identificar nuevos efectos adversos, estadísticamente vinculados con el tratamiento con bevacizumab.

Métodos

Desde la década del sesenta, la Food and Drug Administration (FDA) lleva adelante un programa de vigilancia pasiva para detectar efectos adversos relacionados con los fármacos. El objetivo principal es detectar precozmente reacciones adversas no descriptas en los trabajos clínicos que motivaron la aprobación del medicamento. El presente estudio se basó en todos los efectos adversos comunicados y registrados en el AERS, vinculados con el uso de bevacizumab desde 2004 (fecha en la cual fue aprobado el fármaco) hasta 2009.

La base de datos brinda información no solo sobre el agente posiblemente involucrado en la reacción, sino también acerca del uso simultáneo de otros fármacos, las características de los enfermos (edad y sexo) y la evolución. Los efectos adversos graves consisten en la defunción, la internación, las complicaciones que ponen en riesgo la vida, las incapacidades y las malformaciones congénitas. Cada evento se registra con la terminología del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MeDRA), específicamente creado para los efectos adversos. Para el análisis informático de prospección, los efectos adversos -según los sistemas corporales (system organ class [SOC]) y los términos preferidos (Preferred Terms [PT]- se agrupan posteriormente en categorías clínicas relevantes para su evaluación e interpretación.

La frecuencia de cada PT en asociación con el bevacizumab, en comparación con la prevalencia esperada basal, se calcula mediante el índice de proporcionalidad (Proportional Reporting Ratio [PRR]). Los PRR, si bien se estiman en igual forma que los riesgos relativos, representan una comparación de los índices de registro y no de la incidencia o prevalencia. El riesgo basal se calcula a partir de la frecuencia del mismo PT entre todos los AERS referidos durante el período de estudio, mediante pruebas de chi al cuadrado.

Para los PT vinculados con el bevacizumab, el umbral de significancia estadística para los PRR se estableció en ≥ 2 con chi estadística de ≥ 4 y al menos 3 registros (≥ 3). Los PT que reunieron los 3 criterios mencionados se consideraron desproporcionadamente relacionados con la medicación (índice desproporcionadamente más alto, respecto del esperado en asociación con la enfermedad de base o la ausencia de tratamiento). En los análisis de sensibilidad, también se consideraron los fármacos antineoplásicos que habitualmente se utilizan en los pacientes con cáncer colorrectal.

Dos profesionales efectuaron un análisis inicial para excluir aquellas manifestaciones generalmente vinculadas con el bevacizumab, como también los trastornos típicamente asociados con la enfermedad de base. De esta forma se excluyeron las fístulas gastrointestinales (n = 81; PRR = 112.7); la crisis hipertensiva (n = 22; PRR = 17.8) y la proteinuria (n = 158; PRR = 11.1). También, se excluyeron los trastornos oculares (37 PT; 35.6%), posiblemente relacionados con el uso, no aprobado, del bevacizumab por vía intraocular en enfermos con degeneración macular relacionada con la edad. Los PT restantes se agruparon en 15 categorías clínicas.

Resultados

En el período de estudio, la FDA registró 12 010 efectos adversos; en 11 312 de ellos (94.2% de los casos), el bevacizumab fue el fármaco posiblemente involucrado. Los efectos adversos sucedieron igualmente en mujeres (n = 5 526; 46%) y hombres (n = 5 397; 44.9%). Para los casos restantes (n = 1 087; 9.1%) no se dispuso de información. La mayor cantidad de efectos adversos se refirió en los enfermos de 51 a 75 años (n = 3 984), en tanto que el número más bajo aconteció en los pacientes de menos de 16 años (n = 21). No se tuvo información sobre la edad en el 51.1% de los casos.

Los efectos adversos graves comunicados con mayor frecuencia consistieron en la necesidad de internación (n = 6 496), el deceso (n = 1 980), las complicaciones que pusieron en peligro la vida (n = 932), las incapacidades (n = 353), la necesidad de realizar intervenciones específicas con el propósito de evitar daños permanentes (n = 297) y las anomalías congénitas (n = 1). El oxaliplatino fue el fármaco más frecuentemente utilizado en combinación con el bevacizumab (27%); le siguieron en frecuencia el fluorouracilo (25.7%), la leucovorina (17.9%), la capecitabina (14.1%) y el irinotecán (11.5%).

Mediante prospección informática y revisión clínica, se identificaron 523 PT (17.7% de un total de 2 760 PT incluidos en los registros del bevacizumab). Luego de las exclusiones mencionadas con anterioridad, 63 PT (12% de ellos referidos en forma desproporcionada) se consideraron nuevos y clínicamente relevantes; en el 94% de estos casos, el bevacizumab fue el fármaco posiblemente involucrado. Los PRR para estos 63 PT fueron de 2.0 (el umbral más bajo para definir la significancia estadística [«ausencia de pulso»]) hasta 20.88 para la obstrucción duodenal. Otros 4 PT relacionados con la obstrucción intestinal tuvieron PRR superiores a 10: obstrucción del intestino delgado (PRR = 15.95); obstrucción gástrica (PRR = 13.31), obstrucción del colon (PRR = 15.2) y obstrucción de intestino grueso (PRR = 13.1).

Mediante la agrupación de los PT en 15 categorías clínicas, se evitó la consideración repetida de aquellos «efectos adversos» que seguramente reflejan la misma complicación (por ejemplo, ruptura de aneurismas y ruptura de aneurismas de la aorta).

El principal grupo de PT abarcó los trastornos cardiovasculares; 22 PT (33.3%) se incluyeron en 5 categorías clínicas: miocardiopatías, arritmias y trastornos de la conducción, trastornos de las paredes vasculares, muerte súbita cardíaca y síndrome de derrame capilar. Entre las anormalidades clínicas, los trastornos hidroelectrolíticos fueron los más comunes (n = 426); le siguieron en frecuencia los eventos gastrointestinales (n = 345), las anormalidades del sistema nervioso central (n = 106); la neumonitis (n = 96), los trastornos hepáticos y autoinmunitarios ((n = 82 y n = 83, respectivamente), las anormalidades en el recuento de las plaquetas (n = 34), la fascitis necrotizante (n = 22) y los trastornos urinarios (n = 16).

La posible participación del bevacizumab (en forma primaria o secundaria) fue de 88% en los casos de neuropatía periférica hasta 100% en otras categorías (síndrome de derrame capilar; fascitis necrotizante y trastornos urinarios). Los índices de mortalidad variaron considerablemente entre las categorías; los valores más bajos se observaron en los casos de trombocitopenia autoinmune (13.3%), en tanto que los más altos sucedieron en la categoría clínica de muerte súbita (95%). Se encontraron diferencias importantes en la frecuencia de efectos adversos, en relación con el sexo; por ejemplo, las miocardiopatías fueron más frecuentes entre las mujeres (60.4%), mientras que los trastornos de las paredes de los vasos y el paro cardíaco súbito se comunicaron más frecuentemente en los hombres (62.9% y 62%, respectivamente).

Se describió un número desproporcionadamente alto de alteraciones del sistema cardiovascular en relación con el uso de bevacizumab; los efectos comprometieron a todo el sistema (miocardio, pericardio, sistema de conducción y grandes vasos). En total, se registraron 293 casos de disfunción del miocardio, trastornos de las paredes de la aorta y arritmias. En los análisis que también consideraron el tratamiento con los agentes que habitualmente se utilizan en el cáncer colorrectal, el 54% de los PT siguió reuniendo los criterios de desproporcionalidad para el bevacizumab. Con excepción de la neumonitis, los restantes efectos adversos se vincularon significativamente con el bevacizumab.

Discusión

Tanto las agencias regulatorias como la industria farmacéutica utilizan cada vez más la metodología informática de prospección de datos para el rastreo de los posibles efectos adversos relacionados con los fármacos, no detectados en los trabajos clínicos. Mediante este abordaje, los autores identificaron distintos efectos adversos potencialmente vinculados con el tratamiento con bevacizumab, entre ellos, fístulas gastrointestinales, crisis hipertensiva, proteinuria, enfermedad pulmonar intersticial, fascitis necrosante, daño hepático y trombocitopenia autoinmune. La metodología aplicada permite reconocer aquellas manifestaciones que surgen en forma desproporcionada con cierto fármaco, pero no permite establecer una relación causal. Aun así, los resultados son de máxima importancia en el contexto de los programas de vigilancia porque alertan sobre la posibilidad de manifestaciones secundarias no reconocidas hasta ese momento.

El VEGF participa en la integridad vascular de los tejidos normales; además, la angiogénesis asociada con el VEGF es fundamental para la progresión y la supervivencia de las células malignas. Algunos estudios refirieron que los polimorfismos de nucleótidos únicos en el gen del VEGF intervienen en la eficacia y seguridad del bevacizumab.

En los estudios preclínicos, la inhibición del VEGF se asoció con anormalidades de la conducción cardíaca, isquemia miocárdica y efectos adversos sobre la función del ventrículo izquierdo y las paredes de los vasos. El VEGF también tiene una participación importante en la regeneración hepática, de modo tal que, en presencia de inhibidores específicos, el hígado podría ser más vulnerable a los efectos hepatotóxicos de los antineoplásicos. La trombosis asociada con la disfunción del endotelio y la trombocitopenia son efectos adversos conocidos del bevacizumab; en cambio, la trombocitopenia autoinmune es una nueva manifestación secundaria identificada. Aunque todavía no pueden establecerse conclusiones definitivas, es posible que los complejos de heparina, bevacizumab y VEGF ocasionen agregación plaquetaria y trombosis al activar los receptores Fc-gamma-RIIa por medio de un mecanismo semejante al que acontece en la trombocitopenia inducida por la heparina.

Los hallazgos son de mucha importancia en términos clínicos, ya que algunos de los efectos adversos identificados pueden evitarse.

Conclusiones

Los estudios posteriores a la comercialización de un determinado fármaco aportan importante información relacionada con la seguridad; el presente trabajo pone de manifiesto numerosos efectos adversos, posiblemente vinculados con el tratamiento con bevacizumab, que deberán ser especialmente considerados en el futuro.

Especialidad: Bibliografía - Oncología