Describen Posibles Objetivos Terapéuticos para Tratar la Incontinencia Urinaria

• AUTOR : Poonia M, Kaur G, Chintamaneni M, Changela I
• TITULO ORIGINAL : New Insights into Molecular Targets for Urinary Incontinence
• CITA : Indian Journal of Pharmacology 42(5):261-266, Oct 2010
• MICRO : Es necesario buscar nuevas estrategias terapéuticas que presenten mejores perfiles de efectos adversos.

Introducción

La incontinencia urinaria es un trastorno que afecta a una parte importante de la población. Sin embargo, son pocas las personas que concurren a la consulta, ya sea por vergüenza o porque no lo consideran un problema. Esta alteración se define por la contracción involuntaria de la vejiga debido a su hiperactividad, lo cual lleva a la pérdida involuntaria de orina.

En este artículo los autores hicieron una revisión de los posibles objetivos terapéuticos para tratar los diferentes tipos de incontinencia urinaria.

Fisiología urinaria

El almacenamiento de la orina y el vaciado vesical están regulados por nervios simpáticos, parasimpáticos y somáticos. Los reflejos medulares se encargan de la contención urinaria regulando la contracción de los músculos vesicales liso (ramas simpáticas) y estriado (ramas somáticas), mientras que los filetes parasimpáticos producen la micción al estimular la contracción del músculo detrusor de la vejiga. El reflejo de micción puede ser modificado mediante drogas que afecten de manera selectiva la rama aferente o la eferente.

Tipos de incontinencia urinaria

Existen diferentes tipos de incontinencia urinaria, que se relacionan con la forma de presentación de la pérdida de orina y las causas que la provocan. Las más frecuentes son la incontinencia de urgencia y la incontinencia por estrés. También existe la incontinencia mixta, que se da por la combinación de dos o más alteraciones.

La incontinencia de orina de urgencia se caracteriza por la hiperactividad vesical. Puede producirse por un incremento del estímulo aferente, un aumento de la sensibilidad del detrusor al estímulo eferente o una disminución de la inhibición proveniente tanto del sistema nervioso central (SNC) como de los ganglios periféricos. Dadas las múltiples etiologías posibles, los objetivos de acción terapéutica son muchos.

La incontinencia por estrés se asocia con incompetencia del esfínter uretral, por alteración del músculo liso o de la mucosa de la uretra. Estos son los dos objetivos de acción para el tratamiento farmacológico en este tipo de incontinencia.

La incontinencia por rebalsamiento se relaciona con vaciamiento vesical incompleto que lleva a una sobredistensión de la vejiga. Sus causas son la obstrucción del tracto de salida de la orina, la falta de contractilidad del detrusor o una combinación de ambas.

La incontinencia continua aparece cuando existe una fístula que comunica la vejiga, el uréter o la uretra con la vagina, o en pacientes que tienen un uréter anómalo que desemboca directamente en la vagina.

La incontinencia refleja se debe a la relajación involuntaria de la vejiga, a la hiperreflexia del detrusor o a ambos trastornos. En este caso, la ausencia de deseos de orinar es característica, y sugiere mecanismos neurológicos.

Objetivos para el tratamiento de la incontinencia urinaria

Los blancos periféricos son los de primera elección dado que conllevan menos efectos adversos. Estos son el receptor de potencial transitorio vanilloid 1 (TRPV1), los receptores de prostaglandinas, los receptores de opioides, los receptores de estrógenos, los receptores de taquiquininas, el receptor de bradiquinina, el receptor de prostanoides EP, el receptor GABA-B, los receptores colinérgicos y los canales de calcio, potasio y sodio. Los objetivos centrales son los receptores dopaminérgicos, serotoninérgicos, betadrenérgicos y los receptores de cannabinoides.

El TRPV1 es un canal de cationes no selectivo que es activado por sustancias como la capsaicina y la resiniferatoxina (RTX). Al instilar estas sustancias dentro de la vejiga, aumenta la capacidad vesical. Dado que la capsaicina se asocia con efectos adversos como dolor o ardor local, ha sido casi completamente reemplazada por la RTX.

La distensión vesical hace que el endotelio produzca prostaglandina E2 (PGE2). Esta sustancia estimula la hiperactividad vesical. En modelos animales se observó que los antagonistas de la PGE2 o los bloqueantes de sus receptores son útiles para paliar dicha hiperactividad.

La instilación intravesical de nociceptina, un agonista del receptor OP4, incrementa la capacidad vesical de los sujetos con hiperactividad, pero no la de los individuos sanos.

Los receptores estrogénicos podrían desempeñar un papel importante, ya que es sabido que el ciclo menstrual interviene en los hábitos miccionales.

La estimulación de los receptores de taquiquininas NK1, NK2 y NK3 induce la hiperactividad vesical, por lo que el bloqueo de estos receptores podría beneficiar a los pacientes con vejiga hiperactiva.

Los receptores de bradiquinina B2 se localizan en la vejiga. En animales se comprobó que su estimulación con esta sustancia activa el reflejo miccional.

Los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) reducen la estimulación de las fibras sensibles a la capsaicina. En investigaciones recientes en ratas se demostró que la aspirina disminuye la hiperactividad vesical.

Los agonistas de los receptores GABA-B, tales como el baclofeno, inhiben la activación refleja de las motoneuronas, por lo que son útiles para tratar la incontinencia de urgencia.

Los antagonistas muscarínicos también aumentan la capacidad vesical, no obstante pueden llevar a un vaciado incompleto y por ello su uso está restringido.

La elevación de la concentración citosólica de calcio produce un incremento del potencial de acción de las células musculares lisas. Es por ello que el bloqueo de los canales de calcio podría ser útil para tratar la incontinencia de urgencia, ya que ayudarían a que el detrusor se relaje. Un subtipo de canal de potasio, el NS-8, incrementa la capacidad de la vejiga sin afectar la amplitud de la contracción miccional. Sin embargo, la manipulación del potasio está limitada por el riesgo de producir hipotensión o alteraciones cardiovasculares. Los canales de sodio también modifican la hiperactividad y la capacidad vesical.

Con respecto a los blancos centrales, el bloqueo de los receptores de dopamina D2 podría servir para tratar la incontinencia de urgencia en los pacientes con enfermedad de Parkinson. Por otra parte, se descubrió que la disfunción de los receptores serotoninérgicos 5-HT también produce incontinencia de urgencia por hiperactividad vesical.

El músculo detrusor se relaja ante la estimulación adrenérgica, lo cual contribuye al aumento de la capacidad vesical sin modificar la presión. De ahí que la estimulación de los receptores betadrenérgicos sea uno de los posibles objetivos terapéuticos. Finalmente, algunos extractos de cannabis contribuyen a reducir la hiperactividad en pacientes que sufren esclerosis múltiple mediante un mecanismo aún incierto.

Conclusiones

Actualmente las drogas más utilizadas para el tratamiento de la incontinencia de orina son los fármacos anticolinérgicos. Sin embargo, éstos presentan múltiples efectos adversos, tales como sequedad bucal y visión borrosa, entre otros. Por ello es necesario buscar nuevas estrategias terapéuticas con reacciones secundarias de menor frecuencia y magnitud. Esto podría lograrse creando bloqueantes específicos de los receptores que se encuentran estrictamente relacionados con la micción.

Uno de los objetivos posibles más importantes son los antagonistas muscarínicos selectivos para los receptores M3, que tienen actividad antiespasmódica. Otra posibilidad son los antagonistas específicos de los receptores de PGE2, que ayudarían a reducir la hiperactividad vesical. Por otra parte, los receptores dopaminérgicos centrales D2 podrían ser de utilidad para tratar la incontinencia de urgencia, especialmente en pacientes con síndromes parkinsonianos.

Por último, los autores destacan que los médicos deben trabajar en su relación con los pacientes para alentarlos a que consulten por estos trastornos y busquen un tratamiento, dado que muchas veces las personas minimizan los problemas que les ocasionan o sienten vergüenza de confesar estas alteraciones.

Especialidad: Bibliografía - Urología