Descripción de los Fundamentos y del Diseño del Estudio CombAT en Pacientes con Síntomas Moderados a Graves por Hiperplasia Prostática Benigna

• TITULO : Descripción de los Fundamentos y del Diseño del Estudio CombAT en Pacientes con Síntomas Moderados a Graves por Hiperplasia Prostática Benigna
• AUTOR : Siami P, Roehrborn C, Morrill B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Combination Therapy with Dutasteride and Tamsulosin in Men with Moderate-to-Severe Benign Prostatic Hyperplasia and Prostate Enlargement: the CombAT (Combination of Avodart® and Tamsulosin) Trial Rationale and Study Design
• CITA : Contemporary Clinical Trials 28(6):770-779, Dic 2007
• MICRO : El ensayo clínico evalúa la seguridad y la eficacia a largo plazo del tratamiento combinado con el inhibidor dual de la 5-alfa reductasa y el bloqueante alfa adrenérgico para pacientes con hiperplasia prostática benigna.

Introducción

La hiperplasia prostática benigna (HPB) es una enfermedad con una elevada prevalencia en los hombres de edad avanzada y se caracteriza por provocar síntomas del tracto urinario inferior irritativos u obstructivos, como urgencia urinaria, nocturia, incremento en la frecuencia miccional, micción débil y vaciado incompleto de la vejiga, entre otros. Estos síntomas pueden ser progresivos, empeorar con el tiempo, asociarse con complicaciones como la retención aguda de orina y requerir cirugía.

En el examen histológico de la próstata, se observa hiperplasia del epitelio y del estroma y su tratamiento médico actual incluye dos clases de fármacos: los bloqueantes alfa, que reducen el tono del músculo liso de la próstata y del cuello vesical, y los inhibidores de la 5-alfa-reductasa (5ARI), que bloquean la conversión de testosterona a dihidrotestosterona, mientras que la cirugía se reserva para los casos más graves y complicados.

Debido a sus mecanismos de acción complementarios y diferentes, existe un importante fundamento para el uso de la combinación de ambas clases de fármacos en aquellos pacientes con síntomas molestos y agrandamiento prostático, el cual es admitido y reconocido en las directrices de prácticas clínicas.

Justificación y diseño del estudio

El ensayo clínico CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin) se inició luego de los resultados positivos observados en el estudio MTOPS (Medical Therapy Of Prostatic Symptoms), en el cual se demostró que la combinación a largo plazo de doxasozina y finasterida durante cuatro años se vinculó con una reducción significativa en la incidencia general de progresión clínica y en el puntaje de los síntomas en comparación con la monoterapia con cada fármaco, en hombres con síntomas leves a graves de HPB. Asimismo, se determinó una reducción en el riesgo a largo plazo de retención aguda de orina y de tratamientos invasivos con el tratamiento combinado y con la monoterapia con finasterida.

En este artículo los autores decidieron informar el diseño del estudio y aportar datos iniciales sobre el ensayo.

Este ensayo, de diseño multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y de grupos paralelos, tiene como objetivo investigar si el tratamiento combinado con dutasterida y tamsulosina es superior a la monoterapia con estos fármacos en hombres con síntomas moderados a graves y que presentan riesgo de progresión, identificados mediante la edad igual o mayor a 50 años, la presencia de síntomas moderados a graves, el volumen prostático igual o mayor a 30 cm3 y el valor del antígeno prostático específico igual o superior a 1.5 ng/ml, y del cual participan hombres de 34 países de América del Norte, Europa, de la región Asia-Pacífico y América del Sur, distribuidos en 450 centros de investigación.

Luego de un período inicial a simple ciego de cuatro semanas en el cual los participantes recibieron placebo de ambos fármacos, con el fin de disminuir el efecto placebo sobre los resultados del estudio, la asignación del tratamiento a doble ciego se efectuó al azar mediante un sistema computarizado, en una relación 1:1:1, para crear tres grupos de tratamiento durante 208 semanas: 0.5 mg de dutasterida junto con 0.4 mg de tamsulosina; 0.5 mg de dutasterida más placebo de tamsulosina y el tercero, 0.4 mg de tamsulosina más placebo de dutasterida. Ambos fármacos se administran una vez por día y por vía oral, con evaluaciones cada 13 semanas luego de la asignación aleatoria al tratamiento. La duración total del estudio, desde el período inicial con placebo hasta la evaluación final de seguridad, es de hasta 228 semanas.

Para los fines del ensayo clínico, se seleccionaron dos criterios primarios de valoración: a los dos años de tratamiento, el cambio desde el valor inicial en el puntaje del cuestionario internacional sobre síntomas prostáticos (International Prostate Symptom Score, IPSS). Este cuestionario es, en esencia, similar al índice de síntomas de la American Urology Association (AUA-SI), con el agregado de una pregunta sobre la calidad de vida.

A los cuatro años, el criterio primario de valoración incluirá la valoración de la proporción de pacientes que presentaron retención urinaria aguda o que fueron sometidos a cirugía prostática asociada con la HPB o con la retención aguda de orina.

El diseño del estudio contempla el análisis de diversos parámetros de seguridad como los signos vitales, evaluaciones de laboratorio general hematológico y bioquímico, cambios en el valor del antígeno prostático específico, evaluación del residuo urinario posmiccional, efectos secundarios, tacto rectal y evaluación de ginecomastia.

Durante un período de reclutamiento de 13 meses, se seleccionaron 8388 hombres de los cuales 4838 fueron aleatorizados para comenzar tratamiento a doble ciego.

En cuanto al análisis estadístico, se requirió de la inclusión de aproximadamente 1500 hombres en cada grupo para aportar un poder estadístico del 91% para permitir considerar y declarar la superioridad de la terapéutica combinada luego de dos años frente a la administración de la monoterapia, y del 94% para determinar superioridad a los cuatro años en comparación con el empleo de 0.4 mg de tamsulosina diarios.

La edad promedio de los pacientes incluidos es de 66.1 años, de los cuales el 73% es sexualmente activo y el 11% consume tabaco. La media de los valores iniciales del antígeno prostático específico y del volumen prostático fue de 4.0 ng/mL y de 55.0 cm3, respectivamente, mientras que la media en el puntaje IPSS fue de 16.4, con un flujo pico urinario medio de 10.7 ml/s, y con un volumen posmiccional residual de 67.7 ml.

Discusión

El estudio CombAT, cuya inclusión de participantes finalizó en 2005, está diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia de la combinación de dutasterida y tamsulosina, en comparación con la monoterapia de cada uno de estos fármacos, en relación con la mejoría de los síntomas y la reducción del riesgo de retención urinaria aguda y de cirugía en hombres con síntomas moderados a graves relacionados con su HPB.

En este ensayo, se consideró una duración de tratamiento de cuatro años, sobre la base de una revisión de los ensayos clínicos publicados en las directrices de la American Urology Association, ya que se considera que la duración mínima del tratamiento para la demostración de una diferencia de al menos una unidad en el puntaje de la escala IPSS obtenido al inicio entre el tratamiento combinado y la monoterapia es de dos años.

Además, consideran los autores, el seguimiento durante cuatro años podrá determinar si se mantiene el control sobre los síntomas, sin necesidad de extrapolación de datos.

En este ensayo, añaden, los síntomas se evaluarán a intervalos más cortos en comparación con el ensayo MTOPS, lo cual aportará datos valiosos sobre el comienzo del efecto terapéutico con el empleo de la terapia combinada.

Este ensayo a largo plazo, concluyen, es el primero que evaluará los efectos de la terapéutica combinada con un 5ARI de acción doble, actúa mediante la inhibición del tipo 1 y 2 de la enzima como la dutasterida, y un bloqueante alfa como la tamsulosina, y da el primer paso en la valoración de la combinación de ambas clases de fármacos en comparación con la monoterapia en hombres con HPB sintomática y agrandamiento prostático.

Debido al mayor tamaño prostático y a los valores del antígeno prostático específico de los participantes incluidos en comparación con los pacientes que participaron del estudio MTOPS, los resultados que se obtengan con el ensayo CombAT podrían aportar más conocimientos sobre el control y seguimiento de aquellos hombres con un riesgo más elevado de presentar progresión clínica de la HPB.

Especialidad: Bibliografía - Urología