Destacan la Complejidad Molecular del Mecanismo de Acción Genómica de los Glucocorticoides

• AUTOR : Labeur M, Holsboer F
• TITULO ORIGINAL : Molecular Mechanisms of Glucocorticoid Receptor Signaling
• CITA : Medicina-Buenos Aires 70(5):457-462, 2010
• MICRO : Los autores presentan una revisión acerca de los factores que controlan las acciones genómicas de los receptores para los glucocortocoides y sus interacciones con otros sistemas de señalización intracelular.

Introducción

Los glucocorticoides son hormonas importantes para la adaptación a los factores estresantes y al mantenimiento del medio interno. La activación del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal aumenta la secreción de glucocorticoides ante el estrés y afecta a casi todos los sistemas del organismo. Estas hormonas regulan las respuestas inmunitaria, neuronal, hormonal, metabólica, ósea y cardiovascular. También regulan la conducta, las funciones cognitivas, el estado de ánimo y el sueño. El objetivo de esta revisión consistió en resumir los hallazgos recientes acerca de los mecanismos de acción moleculares mediados por el receptor para los glucocorticoides (RG). El RG se localiza en el núcleo y pertenece a la familia de los factores transcripcionales activados por ligandos. Se encontraron 3 variantes como consecuencia del empalme alternativo de genes (splicing): el RG alfa, es su forma activa; el RG beta, que inhibe a la forma alfa y el RG-P que activaría al subtipo alfa.

El RG se localiza en el citoplasma como parte de un complejo con las proteínas de shock térmico (HSP90) y las inmunofilinas. Luego de la unión de su ligando, el RG se disocia del complejo que forma con las proteínas de shock térmico (HSP90) y se desplaza hacia el núcleo en donde activa o inhibe la transcripción genética, ya sea como homodímero o en forma monomérica. El RG tiene afinidad por los glucocorticoides y los mineralocorticoides. Cuando una célula expresa receptores para estas 2 hormonas, pueden formar heterodímeros que se unen al ADN. Se describieron distintos polimorfismos del RG asociados con distintas entidades. Por ejemplo, las variantes N363S y Bcll están asociadas con una sensibilidad aumentada por la hormona y provocan el incremento de la grasa abdominal y la depresión mayor. La forma ER22/23EK se vincula con la resistencia a los corticosteroides y también con un aumento del riesgo de depresión mayor. Existe una proteína llamada FKBP5 que disminuye la afinidad del receptor por los glucocorticoides y cuyo polimorfismo está asociado con entidades psiquiátricas. Incluso, algunos polimorfismos de este gen se relacionan con la respuesta al tratamiento antidepresivo.

Activación transcripcional

Cuando el RG se transloca al núcleo, se une al ADN en los elementos de respuesta para glucocorticoides (ERG) y activan la transcripción de genes en forma específica. Los ERG son secuencias palindrómicas de 6 pares de bases separados por espacios de 3 bases que se presentan en la región promotora de los genes que responden a los glucocorticoides. Esto se denomina transactivación, la cual está relacionada con las acciones metabólicas de estas hormonas. Una vez unido al ADN, el RG interactúa en forma directa y ocasiona la remodelación de los cromosomas mediante la acetilación de las histonas o la metilación de las bases. Algunos coactivadores, como los elementos de respuesta al AMP cíclico (AMPc), pueden modificar el ADN y facilitar la activación de la ARN polimerasa-2 y de factores transcripcionales como el TATA. Otros coactivadores reclutan enzimas modificadoras de la cromatina, que pueden ser coactivadas por los corticosteroides. Estos incluyen a los miembros de la familia de coactivadores p 160, SRC-1, SRC-2 y SRC-3. Otro mecanismo de regulación que ocurre en el momento de la unión puede ser modulado por la expresión génica e interactuar con los factores de transcripción incluyendo el AMPc, el CREB, el AP-1 y el STAT.

Además, el RG activado reclutaría sistemas de remodelación de la cromatina, por ejemplo, a través del complejo SWI/SNF (SWItch/Sucrose Non Fermentable), el cual depende de ATP. Este complejo está formado por múltiples subunidades e incluye el factor BRG-1, el cual por sí solo puede estimular la remodelación del nucleosoma y, gracias a la suma de sus factores asociados, lleva la remodelación de la cromatina a niveles óptimos. Las subunidades SWI/SNF se pueden asociar con enzimas modificadoras de las histonas, factores de transcripción y complejos supresores de tumores. Este complejo emplea la energía proveniente de la ruptura del ATP para quebrar las interacciones entre el ADN y las histonas durante la transcripción promovida por el RG. Así, altera la estructura del nucleosoma y facilita la activación de la transcripción. Estos complejos también se han asociado con la represión de la transcripción.

Represión genética mediada por los RG

Se describieron varios mecanismos, entre ellos la transrepresión, mediante la cual los corticosteroides inhiben los procesos inmunitarios e inflamatorios. Los RG activados interactúan en forma directa con los promotores que no contienen los ERG. Este mecanismo también puede ocurrir sobre promotores compuestos en los que puede haber una superposición entre los ERG y los factores transcripcionales.

Los RG pueden inhibir la actividad de distintos factores transcripcionales. Las interacciones con los factores AP-1 y NF-KB ocurren sobre los promotores de los genes proinflamatorios y representa uno de los mecanismos de acción antiinflamatoria de los glucocorticoides. La interacción con el STAT y sus congéneres puede potenciar o inhibir la actividad transcripcional, lo que depende del contexto celular.

Los correpresores actúan en ausencia de un ligando o en presencia de un antagonista que facilite la compactación de la cromatina mediada por la histona desacetilasa. Los RG activados estimulan a esta enzima, la cual revierte la acetilación que conduce a la supresión de genes inflamatorios activados. Además, esta enzima desacetila al RG acetilado, con lo que permite que el RG reprima la activación del NF-KB sobre los genes inflamatorios. Se describieron cofactores que pueden cambiar su función a correpresores como el GRIP-1 y el HDAC-1.

En forma alternativa, los RG pueden interactuar con ERG negativos que evitan la unión de los factores transcripcionales con sus sitios blanco. Esta interacción es infrecuente y ocurre en el hipotálamo y la hipófisis como parte del mecanismo de retroalimentación negativa. Sin embargo, los mecanismos moleculares de la represión de estos genes en el hipotálamo y en la hipófisis son diferentes. En la hipófisis la lleva a cabo el RG en forma dimérica. En el hipotálamo la forma monomérica del receptor probablemente interactúe con algunos promotores y bloquee su acción sobre el ADN.

Otro mecanismo inhibitorio ocurre en otros puntos de la cascada intracelular de señales. Por ejemplo, las quinasas activadas por mitógenos (MAPK) fosforilan y activan las señales inflamatorias como el AP-1 y el NF-KB, que son inhibidas por los RG. También se describió que los RG incrementan la concentración citoplasmática de un inhibidor del NF-KB, el IKBalfa. Además, los RG activados estimulan a la quinasa del NF-KB.

Regulación de los RG por los ARN

Existen moléculas de ARN con funciones exclusivamente reguladoras que pueden interactuar con el RG e inhibir su unión con el receptor nuclear (ERG). También se describieron variantes del ARN que coactivan al RG. Sin embargo, se desconoce el significado fisiológico de estas interacciones.

Conclusiones

Los autores concluyen que el efecto de los corticosteroides no sólo depende de la interacción entre el RG y el genoma, los factores transcripcionales y los cofactores, entre otros, sino que también existen elementos provenientes de otros sistemas de señales que incrementan la complejidad del sistema de regulación genética. Consideran que es importante reconocer los mecanismos moleculares de las acciones de los glucocorticoides para comprender el proceso de regulación genética y diseñar nuevas estrategias terapéuticas.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Farmacología