Destacan la Potencia Antihipertensiva y la Seguridad del Aliskirén

• AUTOR : Barrios V, Escobar C
• TITULO ORIGINAL : Aliskiren in the Management of Hypertension
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 10(6):349-358, 2010
• MICRO : Se observó que las concentraciones de renina están en relación con la progresión de la enfermedad cardiovascular. El aliskirén es el primer inhibidor directo de la renina de uso clínico. En esta revisión se describen las características farmacológicas de este nuevo agente y los ensayos en los que se empleó como monodroga o en combinación con otros antihipertensivos.

Introducción

La hipertensión arterial (HTA) es uno de los principales factores de riesgo para el deterioro cerebrovascular, cardiovascular y renal. Su incidencia se estima en un 30% para la población adulta y 60% para los ancianos y sería responsable del 25% de la mortalidad global. Como fuera demostrado en el ensayo INVEST, las elevaciones mínimas de la presión arterial (PA) incrementan la probabilidad de padecer una complicación cardiovascular, como también que tratamiento de la HTA no es sinónimo de control de la tensión arterial. Se observó que sólo alrededor de un 40% de los pacientes que se hallan bajo tratamiento antihipertensivo alcanzan los objetivos terapéuticos. El hecho de que los pacientes estén más alertas sobre la HTA pudo generar una mejoría de los índices de control de la PA, no obstante la proporción de quienes alcanzan los objetivos mencionados sigue siendo menor a medida que aumenta el riesgo cardiovascular. Además la proporción de este grupo de individuos que incluye a los sedentarios, los diabéticos y los obesos, se halla en aumento. En un trabajo internacional se encontró que el 24% de los pacientes interrumpe el tratamiento antihipertensivo al cabo de 9 meses. La falta de adherencia fue atribuida a la ausencia de controles y a los efectos adversos. El empleo de fármacos mejor tolerados se asoció con una mejor adherencia, control de la (PA) y pronóstico cardiovascular. El aliskirén es el primer inhibidor de la renina de estructura no peptídica disponible en el mercado. El objetivo de esta revisión consiste en actualizar la información acerca del papel de esta droga en el tratamiento de la HTA.

Aspectos Fisiopatológicos

El sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) es un eje fisiológico esencial para el control de la volemia y la resistencia arterial periférica, cuya actividad en exceso también puede resultar perjudicial como en la insuficiencia cardíaca. Los primeros fármacos con efectos sobre el SRAA fueron los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). No obstante se encontró que existen vías metabólicas alternativas que generan angiotensina por lo que los IECA no podrían ocasionar un bloqueo óptimo del SRAA por tiempo prolongado. Los bloqueantes para los receptores AT1 para angiotensina II (BRA) ocasionan vasodilatación, y reducción de la liberación de catecolaminas y aldosterona. Además la activación de los receptores AT2 por la angiotensina circulante tiene acciones vasodilatadoras y antiproliferativas. Sin embargo en estudio ONTARGET, realizado en los pacientes de alto riesgo cardiovascular, se halló que tanto los BRA como los IECA se obtienen similares resultados. Asimismo la combinación de estos agentes no ofrece más beneficios, sino más efectos adversos. A pesar del empleo de estos agentes a dosis máximas, no ha resultado posible eliminar las complicaciones cardiovasculares. Los autores lo atribuyen a que ambas clases de fármacos incrementan las concentraciones de renina, lo que limitaría sus efectos terapéuticos.

Se ha demostrado en distintos trabajos que la concentración de renina es un factor asociado con un elevado riesgo de infarto de miocardio en forma independiente de otras variables como también se halla asociada con la aparición de albuminuria en los sujetos con hipertensión esencial. Se desconoce el incremento espontáneo de la renina o el provocado por los IECA o los BRA tienen el mismo efecto. Los investigadores señalan que la inhibición del SRAA por el aliskirén es más directa y completa y postulan que debería tener mejores resultado clínicos debido a la relación descripta entre la concentración de renina y las complicaciones de las enfermedades cardiovasculares. Además este fármaco puede administrarse por vía oral con un costo razonable. 

Aspectos Farmacológicos

El aliskirén es un inhibidor competitivo de la renina cuya concentración inhibitoria 50 es de 0.6 nmol/l dado que tiene múltiples sitios de acción. Su efecto depende de la dosis y la actividad de renina plasmática disminuye entre un 50% y un 80% con la dosis máxima (300 mg/d). Tras la administración oral, alcanza su pico plasmático entre 1 y 3 hs y la meseta al cabo de 7 a 8 días. Su biodisponibilidad es de 2.5%. Las comidas ricas en grasas reducen la concentración plasmática máxima y el área bajo la curva. La vida media de eliminación es de 40 hs. La mayor parte se excreta sin modificaciones por vía fecal sin modificaciones y un 25% aparece en la orina. Se estima que sólo un 20% se metaboliza a través del citocromo p450 3A4 por lo que tendía una baja probabilidad de ocasionar interacciones farmacológicas a excepción de la furosemida, el irbesartán y el ketoconazol. No se requieren ajustes de su dosificación en los casos de insuficiencia renal o hepática. Circula unido a proteínas en un 50%.

Tratamiento de la Hipertensión Arterial con Aliskirén

En distintos ensayos a corto plazo controlados por placebo se observó que el aliskirén en dosis entre 75 y 300 mg/d disminuye significativamente la PA en forma dependiente de la dosis. Los efectos antihipertensivos se mantiene durante 2 semanas y son máximos alrededor del mes. Estas acciones no tendrían relación con la edad, el sexo, la presencia de obesidad o de síndrome metabólico. Cuan se evaluó la eficacia del aliskirén mediante el monitoreo ambulatorio continuo de la PA se halló que la reduce en forma suave y sostenida, sin efecto rebote y persistió durante 2 semanas luego de la interrupción del tratamiento. Este parámetro correlaciona mejor con la protección de los órganos blanco y de las complicaciones cardiovasculares

En un ensayo aleatorizado, multicéntrico y doble ciego en el que compararon la eficacia del aliskirén frente a la hidroclorotiazida en 1124 pacientes se observó que el aliskirén produjo una reducción significativamente mayor de la PA que el diurético al cabo de la semana 26 de tratamiento y fue aún mayor al año. Esta diferencia se mantuvo cuando se comparó la eficacia en la población obesa frente a la no obesa. En 3 trabajos, se comparó al aliskirén frente al ramipril y se encontró que con el primero se logró una disminución significativa de la PA en los sujetos con HTA sistólica, asociada con la edad y con diabetes.

Cuando en un trabajo controlado por placebo, aleatorizado y multicéntrico realizado sobre 652 participantes con HTA moderada a severa se valoró al BRA irbesartán frente al aliskirén, se observó que esta droga disminuye significativamente la PA diastólica y con una tendencia a una menor PA sistólica a la obtenida con el BRA.

Dado que solo la mitad de los pacientes con HTA responden a la monoterapia y que sólo la cuarta parte se hallan controladas con esta, se valoró el agregado de aliskirén a otros esquemas antihipertensivos. La combinación entre esta droga y la hidroclorotiazida ha resultado más eficaz para el control de la PA que ambos agentes por separado con una reducción de la actividad de renina del 64%. En un grupo de pacientes con HTA refractaria a la hidroclorotiazida se evaluó la combinación de ésta con aliskirén en una dosis diaria de 150 mg y 300 mg en un ensayo doble ciego y se encontró que resulta eficaz. Además, en los pacientes refractarios a la terapia con aliskirén se evaluó una combinación de 300 mg de esta droga con 25 mg de hidroclorotizaida y se observó una disminución de la PA que con la monoterapia; con una tasa de control de la PA cercana al 60%. En otro ensayo se demostró que esta asociación provoca un mayor descenso de las PA sistólica y diastólica que la combinación entre el diurético y el ramipril y que ante la interrupción del tratamiento, el grupo que recibió la terapia con aliskirén experimentó un retorno más lento a los valores de la PA previos a la misma. La combinación de aliskirén con ramipril tiene un efecto antihipertensivo más pronunciado que la monoterapia con alguna de ellas, como también sucede con los esquemas combinados con el valsartán y la amlodipina.

En un ensayo efectuado sobre aleatorizado pacientes hipertensos, con un índice de masa corporal elevado compararon el efecto del aliskirén frente al losartán y hallaron que ambas drogas solas o combinadas disminuyeron significativamente la PA y la masa ventricular izquierda sin diferencias entre los grupos terapéuticos. En otro trabajo se demostró que el aliskirén, además de reducir la PA, disminuyó la relación albúmina creatinina en un 20% y postularon que tendría un efecto protector renal independiente de su acción antihipertensiva. En otros trabajos no se encontraron diferencias significativas en cuanto a la reducción del volumen de fin de sístole, en la fracción de eyección ventricular izquierda, la tasa de mortalidad por causa cardiovascular, infarto recurrente, o internación por insuficiencia cardíaca entre el tratamiento con aliskirén frente a la terapia convencional.

Perfil de Seguridad

Se demostró que este agente es seguro tanto en individuos con HTA como quienes padecen de infarto de miocardio o de insuficiencia cardíaca. Su tasa de efectos adversos es similar a la del placebo. En un trabajo en el que se evaluaron las reacciones adversas al aliskirén se observó que con dosis de 150 mg/d un 40.1% las refirió, un 46.7% de quienes recibían una dosis de 300 mg/d y 52.4% de los que recibían una dosis de 600 mg/d. Los efectos adversos más frecuentes fueron la cefalea y la rinofaringitis en menos del 10% de los casos. Quienes recibieron la dosis máxima presentaron una incidencia significativamente mayor de diarrea. Si bien algunos sujetos interrumpieron el tratamiento debido a los efectos adversos, el aliskirén está disponible en el mercado en dosis de 150 mg y 300 mg. Este fármaco está contraindicado en quienes presentaron reacciones de hipersensibilidad, en las embarazadas y en los que tienen estenosis de la arteria renal bilateral. Quienes reciben aliskirén tienen una menor incidencia de tos que los que toman ramipril y de edema de los tobillos que aquellos que están medicados con amplodipina. Asimismo se halló que la combinación con hidroclorotiazida es bien tolerada y que este esquema tiene una menor incidencia de hipokalemia.

En los ensayos AVOID y ALOFT, que reclutaron individuos con insuficiencia cardíaca, diabetes, proteinuria o infarto de miocardio, se observó que la administración de aliskirén se asocia con un aumento no significativo de hipotensión sintomática, insuficiencia renal, e hiperkalemia, a diferencia del estudio ASPIRE en el que se encontró que el tratamiento con aliskirén aumenta significativamente la incidencia de estos eventos. Los autores recomiendan la determinación rutinaria de las concentraciones de potasio en las personas que reciben aliskirén asociado con algún inhibidor del SRAA. 

Conclusiones

Los autores concluyen señalando que el aliskirén es el primer inhibidor directo de la renina disponible para el tratamiento de la HTA. Este fármaco tiene un efecto potente y es seguro para indicarlo como monodroga o combinado con otros fármacos inclusive en presencia de otras comorbilidades como diabetes, proteinuria e hipertrofia ventricular izquierda. Asimismo tiene la ventaja de disminuir la renina plasmática, la que se halla asociada con la progresión de la enfermedad cardiovascular; sin embargo el uso del aliskirén no redujo la mortalidad.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología