Destacan la Seguridad e Inmunogenicidad de una Vacuna Experimental contra la Malaria

• AUTOR : Abdulla S, Lell B, Asante K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Safety and Efficacy of the RTS,S/AS01e Candidate Malaria Vaccine Given With Expanded-Programme-on-Immunisation Vaccines: 19  – Month Follow-up of a Randomised, open-label, Phase 2 Trial
• CITA : Lancet Infectious Diseases 11(10):741-749, Oct 2011
• MICRO : Se describen los resultados de un estudio abierto de fase II, en el cual se demostró la seguridad y la inmunogenicidad de una vacuna contra la malaria administrada junto con un plan extendido de inmunizaciones a lactantes de áreas endémicas.

Introducción

Se reconoce la elevada morbimortalidad de la malaria en el África subsahariana, con mayor énfasis en los menores de 5 años. La elaboración de vacunas contra esta enfermedad se considera un recurso fundamental para un programa sostenible de control de la malaria, con potenciales grandes beneficios para la salud y la economía de las zonas afectadas.

La formulación RTS,S/AS es una candidata a vacuna contra la malaria que se encuentra en producción como parte de un programa expandido de inmunizaciones (PEI). Se han propuesto 2 adyuvantes (AS01 y AS02) con seguridad promisoria en lactantes y niños. Los autores mencionan que el antígeno RTS,S incluye un segmento carboxilo terminal de la proteína circundante al esporozoito de Plasmodium falciparum, fusionado con el antígeno HBsAg. Se emplea, además, el sistema adyuvante AS01E, el cual incluye inmunoestimulantes, como MPL y QS21.

En un primer estudio en fase 2 con niños de 6 a 10 semanas de vida, la aplicación de dos esquemas posibles de la vacuna RTS,S/AS01E se asoció con apropiados niveles de seguridad y seroconversión durante 8 meses de seguimiento. En el presente ensayo, se describen la seguridad, la inmunogenicidad y la eficacia de RTS,S/AS01E en un período de seguimiento de 19 meses.

Pacientes y métodos

Se llevó a cabo un estudio en fase 2, aleatorizado y abierto, en el cual participaron niños que recibieron vacunas en el marco de un PEI (grupo control) con eventual incorporación de RTS,S/AS01E (grupos de intervención) en 2 esquemas diferentes (0, 1 y 2 meses, o bien, 0, 1 y 7 meses). Los pacientes tenían entre 6 y 10 semanas al momento de la primera aplicación y habían recibido una dosis neonatal de vacunación contra la poliomielitis y la tuberculosis, de acuerdo con los programas locales de inmunizaciones de Gabón, Ghana y Tanzania.

El PEI incluía la vacunación contra difteria, tétanos, Bordetella pertussis, hepatitis B y Haemophilus influenzae tipo B, así como la vacuna oral contra la poliomielitis. Algunos participantes recibieron también vacuna antisarampionosa y contra la fiebre amarilla, según los protocolos locales.

Los niños fueron distribuidos de modo aleatorio en una proporción de 1:1:1 para los 3 grupos de inmunización. Se efectuaron controles periódicos mediante examen clínico y datos de laboratorio, incluidos los títulos de anticuerpos anti-HBsAg, contra la proteína circundante del esporozoito y contra el epítope RF1 del HBsAg, dada la administración de 2 vacunas que contenían este antígeno. Se definió como seropositividad para estos productos a respectivos niveles mínimos de 10 mUI/ml, 0.5 EU/ml y 33 EU/ml.

La eficacia de la vacuna se estimó en función de los casos sintomáticos de infestación por P. falciparum. La definición de caso principal consistió en el reconocimiento de parasitemia asexual por P. falciparum con más de 500 parásitos/µl en el contexto de fiebre, mientras que se consideró como definición de caso secundario a la parasitemia asexual con cualquier recuento de elementos, en asociación con fiebre. Todos los datos reunidos durante el seguimiento por 19 meses se procesaron con pruebas estadísticas específicas.

Resultados

Un total de 511 lactantes (220 de Gabón, 81 de Ghana y 210 de Tanzania) recibieron al menos una dosis de vacunación, mientras que el 89% de los participantes (n = 455) completaron el seguimiento de 19 meses. La principal causa de abandono de los controles fue la migración.

Al comienzo del estudio, las características demográficas eran similares en todos los grupos, con una media de edad de 7 semanas. El 51% de los participantes eran varones. No se controló el uso de mosquiteros y no se identificaron campañas de fumigación o de profilaxis intermitente contra la malaria durante el estudio.

Según los expertos, la proporción de niños con al menos un efecto adverso grave (incluidos los casos de malaria) fue similar en los tres grupos. Ninguna de estas reacciones adversas se atribuyó a la vacunación. Los casos de infestación por P. falciparum fueron 11 entre los niños que recibieron RTS,S/AS01E (0, 1 y 2 meses), 14 entre quienes fueron vacunados con RTS,S/AS01E (0, 1 y 7 meses) y ascendieron a 23 en el grupo control. La respectiva cantidad de casos graves de malaria para estas cohortes fue de 1, 3 y 5 episodios, respectivamente. Tras excluir los diagnósticos de malaria, la incidencia de reacciones adversas graves se mantuvo en niveles similares para los 3 grupos. Durante el estudio murieron 4 niños, 3 de ellos con malaria en el grupo control (sendos casos de neumonía, sepsis en el contexto de sida y sepsis asociada con probable sida con sospecha de leucemia) y 1 paciente en el grupo de RTS,S/AS01E (0, 1 y 7 meses) por gastroenteritis grave.

Se señala que del 26% al 30% de los participantes presentaban concentraciones detectables de anticuerpos anti-proteína circundante del esporozoito antes de la vacunación. La proporción de niños seropositivos en los grupos de vacunación con RTS,S/AS01E fue de 94% (esquema de 0, 1 y 2 meses) y 85% (esquema de 0, 1 y 7 meses), en comparación con el 5% en el grupo control. Los mayores títulos se comprobaron en la evaluación efectuada en el tercer mes en el grupo de aplicación a los 0, 1 y 2 meses. Se destaca que, en el control efectuado a los 19 meses, los títulos de anticuerpos permanecían más elevados en ambos grupos de intervención en comparación con la cohorte de control.

Asimismo, entre el 25% y el 38% de los participantes presentaba títulos protectores de anticuerpos anti-HBsAg antes de la vacunación, con niveles y tasas de prevalencia similares para los 3 grupos. En el control a los 19 meses, el 97% de los niños del grupo control y el 100% de los integrantes de los grupos de intervención se caracterizaron por niveles protectores de estos anticuerpos.

De acuerdo con los autores, la eficacia acumulada ajustada en función del riesgo local de malaria para el esquema de 0, 1 y 2 meses de RTS,S/AS01E fue de 52.5% para un episodio principal e inicial o único de malaria (p = 0.001) y de 59.1% (p = 0.0001) para todos los episodios de la enfermedad. Cuando se realizó una evaluación después de transcurrido un año desde la tercera dosis, la eficacia de ambos esquemas de RTS,S/AS01E resultó similar. Se acota que la administración del esquema de dosis a los 0, 1 y 2 meses se asoció con mayores títulos de anticuerpos anti-proteína circundante del esporozoito en los niños que no padecieron un episodio de malaria. Un incremento de 10 veces en los niveles de estos anticuerpos hacia los 3 meses se correlacionó con una reducción del 13.5% en el riesgo de un nuevo evento de la enfermedad.

Discusión

Se señala que la vacunación de lactantes de 6 a 10 semanas de vida con RTS,S/AS01E en un esquema de 3 dosis (0, 1 y 2 meses), junto con las vacunas del PEI, se asoció con una eficacia del 52.5% contra un primer episodio principal de malaria y del 59.1% contra todos los episodios de la enfermedad. La incidencia de efectos adversos graves resultó similar en los grupos de intervención y en el grupo control. El esquema de aplicación a los 0, 1 y 7 meses no se vinculó con una optimización de la inmunogenicidad o la eficacia.

La vacuna investigada incluyó al HBsAg como uno de sus componentes. La RTS,S/AS01E indujo la producción de títulos protectores y elevados de anti- HBsAg cuando se la administró en conjunto con las vacunas del PEI.

Si bien el presente ensayo no fue diseñado para evaluar la eficacia de la vacuna contra la malaria grave, se verificó que las infestaciones por P. falciparum se redujeron en alrededor del 50% en el grupo de indicación de RTS,S/AS01E (0, 1 y 2 meses) en comparación con el grupo control.

En general, los resultados obtenidos permiten señalar la importancia de la administración de una tercera dosis, pero el retraso de su aplicación hasta coincidir con la dosis de vacuna antisarampionosa no parece optimizar el nivel de protección tras 19 meses de seguimiento. En consecuencia, se postula que el esquema de 0, 1 y 2 meses debería elegirse para un estudio en fase III para la evaluación de la RTS,S/AS01E.

Se advierte que no se ha definido un correlato inmunológico para la protección contra la malaria. En estudios previos se ha señalado una asociación entre los títulos de anticuerpos y la protección contra la infestación por plasmodios, no así contra la enfermedad. Se presume que la respuesta humoral contra la proteína circundante del esporozoito es un componente importante o un marcador de inmunidad, pero la inmunidad celular podría desempeñar también un papel.

Conclusiones

Aunque se reconocen las limitaciones metodológicas del diseño abierto, los autores hacen énfasis en que no se observaron diferencias en la tasa de efectos adversos graves entre las vacunas del PEI y las de la incorporación del RTS,S/AS01E a ese esquema. Asimismo, se comprobó la persistencia de títulos elevados contra la proteína circundante del esporozoito durante los 19 meses de seguimiento. De este modo, se señala que la respuesta de anticuerpos para el esquema de 0, 1 y 2 meses coincidió con las propuestas de la OMS para la elaboración de una vacuna de primera generación contra la malaria.

Especialidad: Bibliografía - Infectología