Destacan las Potenciales Ventajas del Tratamiento Combinado de la Leishmaniosis Visceral

• AUTOR : van Griensven J, Balasegaram M, Boelaert M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Combination Therapy for Visceral Leishmaniasis
• CITA : Lancet Infectious Diseases 10(3):184-194, Mar 2010
• MICRO : Se proponen los posibles beneficios de un tratamiento combinado relacionado con eficacia, accesibilidad, bajo costo, menor inducción de resistencia y elevadas tasas de cumplimiento terapéutico.

 

Introducción

La leishmaniosis visceral (LV), también denominada kala-azar, es una infección diseminada producida por Leishmania donovani, un parásito transmitido por insectos del género Phlebotomus. La forma antropozoonótica de la enfermedad tiene mayor prevalencia en Africa oriental y en el subcontinente indio. El 90% de los 500 000 nuevos casos anuales aparece en 5 países: India, Bangladesh, Nepal, Sudán y Brasil.

Los recursos terapéuticos durante las últimas décadas han sido muy limitados e incluyeron los antimoniales pentavalentes (estibogluconato sódico [EGS], antimoniato de meglumina), la anfotericina B y la paromomicina. La irrupción de la miltefosina (MLT) constituyó el primer tratamiento por vía oral y aún representa la terapia empleada para la eliminación de la LV en el subcontinente indio. Las formulaciones liposomales de la anfotericina B resultan también una opción interesante.

Recientemente se ha propuesto la administración de tratamientos combinados, con el objetivo de reducir la duración y el costo total de la terapia, con menos efectos adversos, mejor adhesión terapéutica y menor repercusión para el sistema de salud. Además, se considera que el tratamiento combinado puede mejorar la eficacia de la terapia en las formas complicadas, como sucede con los pacientes coinfectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

En este estudio, se presenta una revisión de los datos disponibles y de la potencial utilidad de la terapia combinada en las regiones de transmisión antropozoonótica de la LV.

Eficacia y seguridad

Se dispone de pocos datos preclínicos acerca de la eficacia y la seguridad de los tratamientos combinados de la LV. La asociación de EGS y paromomicina se vincula con importante potenciación in vitro, pero sólo se describió un mínimo efecto aditivo en modelos con animales de laboratorio. Asimismo, en modelos in vivo se ha citado un incremento de la actividad de la MLT cuando se la asocia con anfotericina B, aunque la relevancia clínica de esta combinación no se ha establecido.

En relación con los datos clínicos, la asociación de antimoniales pentavalentes y paromomicina fue el primer esquema combinado de tratamiento de la LV utilizado en la India. Se verificó que la monoterapia con paromomicina o su asociación con los antimoniales durante 21 días se vinculaban con eficacia terapéutica. Estos resultados y los hallazgos de otros estudios con anfotericina liposomal o MLT motivaron el diseño de un estudio de fase II, aleatorizado y no comparativo, en el que se evaluaron diferentes combinaciones de una única dosis de anfotericina B liposomal con un esquema de 7 a 14 días de MLT. Todas las asociaciones se relacionaron con adecuada tolerabilidad y tasas de curación superiores al 95%. En un estudio de fase III de no inferioridad actualmente en curso se encuentran en evaluación distintas combinaciones de tratamientos breves.

En Africa, la asociación de EGS y paromomicina fue evaluada a fines de la década del 80. De acuerdo con la evaluación retrospectiva de los datos de más de 4 000 sujetos, la terapia combinada se asoció con menores índices de complicaciones y de mortalidad en comparación con la monoterapia con EGS. Sobre la base de estos datos, se encuentra en curso el estudio Leishmaniasis East Africa Platform (LEAP), un ensayo de fase III en el que se comparan la monoterapia con EGS (30 días) o paromomicina (21 días) con la combinación de ambas durante 17 días. Se dispone de escasa información relacionada con la monoterapia con MLT o anfotericina B en este país. Dado que los antimoniales pentavalentes son altamente eficaces en esa región y se asocian con bajo costo, los autores consideran que debe continuarse la investigación acerca de los regímenes combinados en períodos más breves y con una dosis total menor.

Salud pública

Los expertos mencionan diferentes obstáculos para el diagnóstico y el tratamiento de la LV, que varían en función de cada país. Por lo tanto, la identificación de un esquema de tratamiento eficaz, bien tolerado, de corta duración y que pueda indicarse en el nivel de atención primaria podría asociarse con una importante repercusión en los sistemas de salud pública de cada una de esas naciones. Sin embargo, la terapia combinada agrega una mayor complejidad desde el punto de vista logístico, por lo cual debe ser cuidadosamente planificada para evitar una sobrecarga a los sistemas de salud.

En este contexto, la asociación de MLT y paromomicina representa una alternativa destacada, dada la posibilidad de su uso ambulatorio y en el nivel de atención primaria. En cambio, los fármacos por vía intravenosa requieren mayor complejidad estructural y controles clínicos y de laboratorio, así como condiciones apropiadas de almacenamiento y transporte. Estas circunstancias podrían simplificarse con la administración de una dosis única inicial de anfotericina si el resto del tratamiento pudiera indicarse en forma ambulatoria. Se recomienda un método anticonceptivo eficaz en las pacientes que reciben MLT, dado el riesgo de teratogénesis.

Además, resultan de importancia los parámetros de costos y rentabilidad de los tratamientos disponibles. En distintos estudios se ha señalado que la mediana del gasto total que efectúa un paciente con LV supera el equivalente al ingreso anual per cápita en Bangladesh, India o Nepal. Sobre la base de datos de los precios vigentes y de las variables antropométricas, se estima que la paromomicina constituye la opción más económica, mientras que la anfotericina B representa la alternativa más costosa, si bien los valores finales pueden variar en cada país. Los tratamientos combinados pueden permitir la reducción, tanto del costo para el sistema de salud pública, como de la duración del esquema terapéutico. Por otra parte, los expertos señalan que el uso irracional de los fármacos contribuye con los elevados niveles de resistencia a algunos de ellos. Según encuestas efectuadas en la India, sólo el 26% de los pacientes recibe el tratamiento recomendado por la Organización Mundial de la Salud. La disponibilidad de la MLT sin prescripción médica o regulación en la India resulta preocupante, ya que podría facilitar la aparición de resistencia.

Prevención de la resistencia

El fracaso terapéutico puede manifestarse tanto por la imposibilidad de erradicar el parásito al finalizar el tratamiento como en forma de recaídas durante el seguimiento. Si bien el incremento de la dosis de los antimoniales puede relacionarse con la mejoría inicial de los resultados, este cambio sólo es temporal. Entre las causas del fracaso terapéutico se señalan factores vinculados con el fármaco, el hospedero y el parásito, aunque la resistencia adquirida es la variable fundamental. La menor susceptibilidad de L. donovani se describe en modelos in vitro e in vivo. No se conocen por completo los mecanismos de resistencia del parásito a estos fármacos, lo que impide establecer el riesgo de resistencia adquirida en otras regiones o definir la necesidad de un tratamiento combinado para impedir este fenómeno. El nivel y la modalidad de utilización de un fármaco forman parte de la presión de selección para la aparición de resistencia. Se presume que la terapia combinada podría retrasar esta complicación si los fármacos utilizados actúan por mecanismos diferentes. Se prefiere el uso de fármacos sinérgicos, dado que la mayor inhibición de la replicación se vincula con menor probabilidad de resistencia. Asimismo, se recomienda la utilización de drogas con propiedades farmacocinéticas similares y con una fase de eliminación rápida, para impedir la persistencia de niveles subterapéuticos que permitan la amplificación o selección de parásitos resistentes. La elección de moléculas que actúen en diferentes etapas del ciclo del parásito podría evitar las recaídas.

Los investigadores señalan que la MLT se relaciona con mayor vulnerabilidad para la aparición de resistencia, debido a su bajo índice terapéutico y su vida media prolongada, ya que el fármaco puede detectarse hasta 5 a 6 meses después de la finalización de la terapia. Se estima que las cepas resistentes pueden seleccionarse y amplificarse durante ese lapso. Asimismo, se advierte la probable necesidad de prolongar el uso de medidas anticonceptivas en ese período.

Por otra parte, la paromomicina se caracteriza por una vida media corta y por un bajo índice terapéutico, con fácil inducción de resistencia in vitro. En relación con los antimoniales, se describe una eliminación casi completa en pocas horas con una fase posterior de eliminación más lenta. En Africa oriental continúan siendo altamente eficaces.

No se han presentado casos clínicos de resistencia inducida a la anfotericina B, lo que se atribuye a su elevada eficacia y su vida media relativamente breve. Si bien las formulaciones liposomales de este fármaco tienen vida media tisular más prolongada, la administración de una única dosis, seguida de la utilización diaria de un segundo fármaco, podría derivar en la exposición simultánea del parásito a ambas moléculas.

Todas las formas de monoterapia requieren tratamiento prolongado durante 21 a 30 días. En el caso de la MLT, el único fármaco indicado por vía oral, se observan altas tasas de abandono del tratamiento. La reducción de los costos vinculados con la menor extensión de los tratamientos combinados podría relacionarse con mayores niveles de accesibilidad y aceptación de la terapia de la LV.

Se considera que la coinfección por VIH se relaciona con mayor riesgo de progresión de los casos asintomáticos a la LV. Asimismo, la coinfección se asocia con mayores índices de fracasos terapéuticos, recaídas y mortalidad. Los individuos con formas incurables (leishmaniosis cutánea posterior al kala-azar, recaídas) pueden constituir un reservorio para la diseminación de cepas resistentes. El tratamiento combinado podría evitar la resistencia al impedir la exposición de los parásitos a un único fármaco en forma reiterada.

Perspectivas y conclusiones

Las investigaciones en curso en Asia y Africa aportarán nuevos datos sobre la seguridad y la eficacia de los tratamientos combinados. Dada la afinidad de estos parásitos por las células del sistema reticuloendotelial, algunos factores, como la distribución tisular y la captación por parte de los macrófagos, resultan relevantes en los esquemas de tratamiento combinado. Aunque se presume que la reducción de los efectos adversos en el contexto de la terapia combinada podría optimizar la tolerabilidad, se especula con la posibilidad de un incremento de la toxicidad.

Se requerirán varios años hasta disponer de datos suficientes acerca de la eficacia de la terapia combinada. Los factores locales resultan importantes para decidir la asociación terapéutica más apropiada para cada región. Así, se considera la necesidad de un seguimiento intenso de los planes de tratamiento combinado para identificar obstáculos y supervisar la implementación de los procesos correctos. Se propone, además, la integración con los programas de seguimiento de otras enfermedades, como la infección por VIH y la tuberculosis. La posible utilidad de la combinación de medicamentos en la prevención de la resistencia sólo se definirá a largo plazo.

Los investigadores concluyen que el objetivo prioritario debe ser el reconocimiento de una terapia combinada eficaz, accesible, de bajo costo y con elevadas tasas de cumplimiento terapéutico.

Especialidad: Bibliografía - Infectología