Destacan las Principales Características de los Anticuerpos Monoclonales

• AUTOR : Kaur J, Badyal D, Khosia P
• TITULO ORIGINAL : Monoclonal Antibodies: Pharmacological Relevances
• CITA : Indian Journal of Pharmacology 42(1):2-11, Jun 2010
• MICRO : Se presenta una revisión acerca de las características farmacológicas y la aplicación actual y potencial de los anticuerpos monoclonales en la práctica clínica.

Introducción

Los anticuerpos pueden reconocer ciertos determinantes antigénicos o epitopes y brindan una base para la protección contra distintas enfermedades. Las vacunas empleadas para las inmunizaciones ofrecen un buen ejemplo acerca del uso preventivo de los anticuerpos. En la actualidad, los anticuerpos se emplean también con fines terapéuticos; cuando se sintetizan en forma específica contra un antígeno definido se los denomina anticuerpos monoclonales (AM). Por definición, los AM son anticuerpos de alta especificidad elaborados a partir de clones de una célula híbrida producida en laboratorio por la fusión de linfocitos B y células neoplásicas. Los AM modifican las respuestas biológicas y su repercusión sobre el sistema inmunitario representa un fundamento para la inmunoterapia. La terapia con AM consiste en una variante de la inmunización pasiva, en la que se aportan anticuerpos exógenos en lugar de contar con la síntesis endógena del paciente.

La creación del hibridoma requiere de la disponibilidad de animales de laboratorio, ya que las técnicas de síntesis in vitro aún se consideran experimentales. Los métodos en vigencia involucran la inyección intraperitoneal en roedores o bien las técnicas de cultivos celulares.

Producción de AM

La inyección de un hibridoma en un roedor desencadena su multiplicación con producción de ascitis, que incluye una gran concentración de anticuerpos. Este mecanismo de generación de AM es económico y simple, si bien se reconoce que la acumulación de líquido y la agresividad tumoral inducen dolor en el animal. Por otra parte, la técnica de generación de ascitis permite producir grandes alícuotas de AM que no requieren procesos posteriores de purificación, que podrían desnaturalizar el producto y reducir su eficacia. De todos modos, se admite que el producto final puede incluir proteínas murinas y otros contaminantes.

La proliferación del hibridoma en un medio de cultivo celular representa una alternativa, aunque se trata de un recurso de mayor costo que requiere de personal especializado. Los métodos de cultivo tisular incluyen el crecimiento en suero fetal bovino y las estrategias con membranas semipermeables. Aunque los procedimientos de generación de AM con técnicas in vitro pueden emplearse para más del 90% de los anticuerpos, se reconoce que algunos hibridomas no proliferan en estos medios de cultivo. Asimismo, estos métodos requieren el enriquecimiento con suero fetal bovino, lo cual constituye una limitación en términos de las normativas de derechos del animal. Por otra parte, los AM producidos en modelos de membranas permeables o semipermeables pueden contaminarse con células muertas del hibridoma o de sus productos, con la necesidad de una purificación precoz y costosa. 

Evolución de los AM

La inmunogenicidad inherente a las secuencias proteicas murinas en los seres humanos ha representado un obstáculo para la aplicación clínica de los AM. La sensibilización a la terapia con AM constituye un riesgo significativo para los pacientes y reduce la eficacia del tratamiento. El uso de anticuerpos quiméricos ha logrado reducir este riesgo, pero no elimina por completo el contenido murino de los preparados. La eliminación posterior de las secuencias específicas de los roedores permitió la creación de AM humanizados. En la actualidad, las experiencias con roedores transgénicos permiten la generación de AM terapéuticos complemente humanos. Los autores estiman que esta reducción de la inmunogenicidad de los AM permitirá aumentar la eficacia y la seguridad del tratamiento.

Los AM se clasifican en función de su evolución y capacidad inmunogénica. Los iniciales o de primera generación consistían en proteínas animales purificadas; los AM de segunda generación incluyen las formas quiméricas (infliximab, rituximab); los humanizados (daclizumab, herceptina), las variantes elaboradas por ingeniería genética, las formas recombinantes y las creadas en ratones transgénicos o con fagos. Se dispone, además, de producción de AM de origen vegetal, obtenidos de plantas transgénicas.

Por otra parte, la síntesis de AM a gran escala a nivel comercial involucra el establecimiento de un banco de células de hibridoma, libres de contaminación por virus o micoplasmas. Asimismo, se requiere de la estabilidad en cultivos continuos con viabilidad celular y niveles apropiados de control de pureza y de contaminantes específicos (ADN, endotoxinas). Se advierte la necesidad del cumplimiento de las normativas de regulación y procedimientos.

Nomenclatura

En las recomendaciones del United States Adopted Name Council se propone el uso del sufijo -mab para la identificación de los AM. La raíz de la denominación que precede al sufijo permite reconocer el origen de la molécula (humana, primate, ratón, rata, hámster, quimérico, humanizado), así como el objetivo terapéutico (neoplasias, virus, bacterias, órganos). En caso de emplearse productos conjugados o radiomarcados, se utiliza un segundo vocablo para su identificación.

Tipos de AM

Los AM denominados «desnudos» no se encuentran ligados a otros fármacos o materiales radiactivos. Su unión con antígenos en las células neoplásicas facilitan su reconocimiento por parte del sistema inmunitario; de este modo, estos AM impiden el crecimiento tumoral acelerado. En esta categoría se mencionan el trastuzumab, el rituximab, el cetuximab, el bevacizumab y el alemtuzumab. En cambio, los AM «conjugados» se utilizan para el transporte de radionucleidos (radioinmunoterapia), toxinas (inmunotoxinas) o fármacos citotóxicos a un tejido específico. Por consiguiente, también se los denomina AM «marcados» o «cargados». Entre estos productos se destacan el ibritumomab tiuxetán, el tositumomab y el gentuzumab ozogamicina.

Propiedades farmacológicas

El mecanismo por el cual los AM ejercen sus efectos terapéuticos no se ha definido con exactitud. Las acciones potenciales incluyen el antagonismo de la función del epitope al cual se dirigen, la citotoxicidad en la célula blanco y la inhibición de factores de crecimiento. En relación con su farmacocinética, los AM se indican por vía parenteral. La inyección intravenosa por períodos prolongados puede asociarse con la aparición de efectos adversos y la inducción de anticuerpos neutralizantes. Los AM se caracterizan por un escaso volumen de distribución y penetración tisular limitada. Los efectos adversos asociados con la terapia con AM se atribuyen a su origen xenogenético, a la supresión de funciones fisiológicas y a la activación de mediadores o células relacionadas con la respuesta inflamatoria.

Las reacciones adversas a los AM «desnudos» suelen definirse como leves y de naturaleza alérgica, con liberación masiva de citoquinas ante la activación transitoria de linfocitos T. Entre los efectos descritos se mencionan la fiebre, la cefalea, las náuseas, los vómitos, la diarrea, la hipotensión arterial y el eritema. Los AM «conjugados» se relacionan con mayor incidencia de efectos adversos, que se vinculan con el ligando asociado. Asimismo, los AM antilinfocitarios desencadenan inmunosupresión, como se observa en la reactivación de la tuberculosis o la aparición de linfomas ante el uso de AM dirigidos contra el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa.

Potencial terapéutico

En la actualidad se dispone de diversos fármacos que incluyen el uso de AM. Se estima que una cuarta parte de las drogas en proceso de desarrollo biotecnológico se basan en éstos.

En relación con la inhibición de la reactividad aloinmune y de la inmunosupresión, el muromonab (OKT3) fue el primer AM aprobado para su aplicación en el tratamiento del rechazo de un trasplante refractario a la administración de corticoides. El OKT3 se une con una glucoproteína presente en el antígeno CD3 con liberación de citoquinas y efectos antagónicos sobre la proliferación y la diferenciación de los linfocitos T. Del mismo modo, se dispone de AM quiméricos y humanizados que actúan como antagonistas del receptor de interleuquina 2 (basiliximab, daclizumab).

Por otra parte, la utilización de AM dirigidos contra antígenos de superficie de los linfocitos T, moléculas vinculadas con la interacción entre linfocitos T y B, citoquinas o moléculas de adhesión, forma parte de la terapia de diversas enfermedades autoinmunes. En pacientes con artritis reumatoidea o enfermedad de Crohn se describe la activación del TNF, que se encuentra involucrado en la vasodilatación, la mayor permeabilidad vascular y la activación de plaquetas y proteínas de fase aguda relacionadas con la inflamación. El infliximab y el adalimumab son AM quiméricos que se vinculan con la mejoría clínica y radiológica de los sujetos con artritis reumatoidea. Estos productos parecen promisorios en el tratamiento de otras afecciones reumáticas, como las espondiloartritis seronegativas.

Según destacan los autores, los AM constituyen una alternativa para el tratamiento de los sujetos con cáncer, dada la posibilidad de efectos dirigidos a las células neoplásicas, con interferencia con su crecimiento y diferenciación. Los AM no conjugados presentan eficacia significativa en el tratamiento del cáncer de mama y algunas neoplasias hematológicas. El rituximab representa el primer AM utilizado con fines terapéuticos en sujetos con cáncer, con eficacia demostrada en los linfomas no Hodgkin, la macroglobulinemia de Waldenstrom, el mieloma múltiple y el linfoma posterior al trasplante. Por otra parte, el trastuzumab es un antagonista de los receptores HER2, un antígeno localizado en células tumorales mamarias que se ha vinculado con pronóstico adverso.

Entre otras afecciones, los autores señalan la posibilidad de aplicación de terapias con AM dirigidas contra la agregación plaquetaria (abciximab), el virus sincicial respiratorio (palivizumab), las afecciones oftálmicas (daclizumab, ranibizumab), la esclerosis múltiple (natalizumab), el asma (omalizumab), la psoriasis (efalizumab), la diabetes tipo 1, la granulomatosis de Wegener y el lupus eritematoso sistémico, entre otros.

Conclusiones

Los AM son agentes biológicos que se utilizan en pacientes que no responden a la administración de otros tratamientos. Se describe su uso creciente en el enfoque de las enfermedades autoinmunes, algunas infecciones y en las neoplasias. Los expertos concluyen que se encuentran en elaboración nuevas biomoléculas producidas por ingeniería molecular para la terapia de afecciones como las enfermedades genéticas, las anomalías metabólicas y los procesos asociados con el envejecimiento.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología